1.Strategies for delivering therapeutics across the blood-brain barrier.
为跨血脑屏障提供治疗的策略。
[Nat Rev Drug Discov] IF=64.797 PMID：33649582摘要：在治疗中枢神经系统（CNS）疾病的药物开发中，实现跨血脑屏障的充分递送是一项关键挑战。对于生物药物，例如单克隆抗体和酶替代疗法，尤其是这种情况，在全身性给药后，它们被排除在大脑之外。近年来，制药和生物技术公司，学术机构和公私合营组织不断加大研究力度，已对开发用于向CNS提供治疗剂的各种技术进行了评估，其中一些已进入临床测试。在这里，我们回顾与选定的血脑屏障穿越策略相关的最新发展和挑战-着重于非侵入性方法，例如受体介导的胞吞作用以及对嗜神经性病毒，纳米颗粒和外泌体的使用-并分析其在治疗中枢神经系统疾病的潜力。2.Engineered Extracellular Vesiclesfor Cancer Therapy.
用于癌症治疗的工程化细胞外囊泡。
[Adv Mater] IF= 27.398 PMID：33644908摘要：细胞外囊泡（EVs）已作为一种新型的无细胞策略用于治疗包括癌症在内的多种疾病。由于其天然的介导细胞间通讯的特性以及其高的理化稳定性和生物相容性，细胞外囊泡被认为是各种治疗剂（如核酸和蛋白质，药物和纳米材料）的极佳传递载体。越来越多的研究表明，可以对细胞外囊泡上进行修改设计，以提高其在癌症治疗中的效率，特异性和安全性。在此，对用于可扩展生产以及改进的载货量和肿瘤靶向的工程细胞外囊泡的策略和方法学的最新进展进行了全面概述。此外，通过展示突出的实例讨论了工程化细胞外囊泡在癌症治疗中的潜在应用，并评估了将工程化细胞外囊泡转化为临床实践的机遇和挑战。3.RNA-binding proteins contribute to small RNA loading in plant extracellular vesicles.
RNA结合蛋白有助于植物细胞外囊泡中的小RNA负载。
[Nat Plants] IF=13.256 PMID：33633358摘要：植物利用细胞外囊泡（EVs）将小RNA（sRNA）转运到其真菌病原体中，并通过称为“跨物种RNAi”的现象使与真菌毒力相关的基因沉默。但是，如何将sRNAs选择性地装载到EV中仍是未知的。在这里，我们鉴定了拟南芥中的几种RNA结合蛋白，包括Argonaute 1（AGO1），RNA解旋酶（RHs）和膜联蛋白（ANNs），它们是由外泌体样EV分泌的。AGO1，RH11和RH37选择性地与富含EV的sRNA结合，但不与非EV相关的sRNA结合，这表明它们有助于将sRNA选择性地装载到EV中。相反，ANN1和ANN2非特异性地与sRNA结合。ago1，rh11 rh37和ann1 ann2突变体显示EV中sRNA的分泌减少，表明这些RNA结合蛋白在EV中sRNA的加载和/或稳定中起重要作用。此外，rh11 rh37和ann1 ann2对灰葡萄孢的敏感性增加，表明RH11，RH37，ANN1和ANN2积极调节植物对灰葡萄孢的免疫力。4.Mitochondria-Rich Extracellular Vesicles From Autologous Stem Cell-Derived Cardiomyocytes Restore Energetics of Ischemic Myocardium.
自体干细胞衍生的心肌细胞释放富含线粒体的细胞外囊泡可恢复缺血性心肌的能量。
[J Am Coll Cardiol] IF=20.589 PMID：33632482摘要：线粒体功能障碍导致心脏衰竭时能量供需之间的不平衡。直接通过线粒体转移靶向细胞内生物能的创新疗法可能是必要的。这项研究的目的是建立一种临床前的概念证明，即细胞外囊泡（EV）介导的自体线粒体及其相关能源的转移可通过心肌生物能的恢复增强心脏功能。使用了人诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞（iCM）。将iCM条件培养基超速离心，以收集富含线粒体的细胞外囊泡（M-EV）。使用体内鼠类心肌梗塞（MI）模型研究了M-EV的治疗效果。电子显微镜显示M-EV内的健康线粒体。共聚焦显微镜显示，M-EV衍生的线粒体已转移到受体iCM中，并与它们的内源性线粒体网络融合。用1.0×10^8 / ml M-EV进行的治疗可在处理后3小时内显着恢复细胞内三磷酸腺苷的产生，并改善缺氧损伤的iCM的收缩特性。相比之下，比1.0×10^8 / ml M-EV多300倍线粒体蛋白质的纯化线粒体在24小时后没有作用。M-EVs包含与线粒体生物发生相关的信使核糖核酸，包括增殖物激活的受体γcoactivator-1α，在治疗后24小时内，这些受体在受体iCM中转移激活了线粒体的生物发生。最后，心肌内注射1.0×10^8 M-EVs通过恢复生物能和线粒体生物发生，显着改善了MI后的心脏功能。M-EV促进了线粒体和非线粒体货物的转移，有助于改善体外细胞内能量。心肌内注射M-EV可以增强MI后的体内心脏功能。这种疗法可以发展成为一种新的，精确的治疗线粒体相关疾病（包括心力衰竭）的疗法。5.Cross-flow microfiltration forisolation, selective capture and release of liposarcoma extracellular vesicles.
错流微滤用于脂肉瘤细胞外囊泡的分离，选择性捕获和释放。
[J Extracell Vesicles] IF=14.976 PMID：33643547摘要：我们提出一种资源高效利用的方法来制造和操作微纳流控设备，该设备使用错流过滤来分离和捕获脂肪肉瘤衍生的细胞外囊泡（EVs）。使用EV特异性蛋白质标记物捕获分离的细胞外囊泡，以获得富含囊泡的样品，然后将其洗脱以进行进一步分析。因此，微纳米流体装置将基于大小的分离的单位操作与基于CD63抗体免疫亲和力的细胞外囊泡捕获整合在同一装置中，以评估脂肪肉瘤的EV货物含量。与最先进的细胞外囊泡分离和随后的超速离心定量相比，收集到的洗脱介质显示从脂肪肉瘤细胞条件培养液中回收了约76％的细胞外囊泡，从去分化的脂肪肉瘤患者血清中分离出了约32％的细胞外囊泡。此处报道的结果还显示，在30分钟内获得的与脂肉瘤相关的细胞外囊泡关键货物量增加了五倍，与现有技术水平相比有显着进步。6.Covalent conjugation of extracellular vesicles with peptides and nanobodies for targeted therapeutic delivery.
细胞外囊泡与肽和纳米抗体的共价缀合，用于靶向治疗。
[J Extracell Vesicles] IF=14.976 PMID：33643546摘要：天然的细胞外囊泡（EVs）由于其出色的生物相容性而成为理想的药物载体。它们的递送特异性可以通过靶向配体的缀合来实现。但是，现有的针对特定目标细胞外囊泡的工程设计方法既乏味又效率低下，必须在苛刻的化学处理和瞬态相互作用之间进行折衷。在这里，我们描述了一种新的方法，用于使用蛋白连接酶对具有高拷贝数的靶向部分的EV进行共价缀合。EV与表皮生长因子受体（EGFR）靶向肽或抗EGFR纳米抗体的缀合可促进其在体内和体外在EGFR阳性癌细胞中的蓄积。在EGFR阳性肺癌的异种移植小鼠模型中，以EGFR靶向的EV低剂量全身性转运紫杉醇可显着提高药物疗效。该方法还适用于细胞外囊泡与靶向其他受体（例如HER2和SIRPα）的肽和纳米抗体的偶联，并且缀合的细胞外囊泡除小分子外还可以递送RNA，从而支持细胞外囊泡在癌症治疗中的广泛应用。这种简单，有效且通用的稳定细胞外囊泡表面修饰方法，无需进行遗传和化学修饰，从而有助于将治疗有效载荷安全，特异地递送至靶细胞。7.Lipid droplets in mammalian eggs are utilized during embryonic diapause.
胚胎滞育过程中利用了哺乳动物卵中的脂滴。
[Proc Natl Acad Sci U S A] IF=9.412 PMID：33649221摘要：胚胎滞育（ED）是胚泡在胚泡期等待子宫接受信号植入时的暂时停滞。当子宫感受性信号受阻或延迟时，在正常的“非滞育”的100多种物种哺乳动物中也可能发生使用ED的现象。在整个植入前的胚胎发育过程中都存储了大量的脂质滴（LDs），但是不同哺乳动物物种之间的脂质含量差异很大。然而，LDs在哺乳动物卵和胚胎中的作用仍是未知的。在这里，使用小鼠模型，我们提供了LD在维持ED中起关键作用的证据。通过机械去除合子的LD，我们证明了去除脂蛋白后胚胎在ED期间无法生存。 LD对于没有ED的正常即时植入并非必不可少。我们进一步证明，随着ED的发展，细胞内脂质的数量减少，并且组成发生变化。脂质的这种降低是由滞育性胚泡从碳水化合物代谢转变为脂质分解代谢引起的，胚泡也表现出增加的外泌体释放，反映出向母亲的胚胎信号转导升高。我们还表明，在各种哺乳动物的卵母细胞中LDs的存在与它们滞育的物种特异性长度呈正相关。我们的结果揭示了LDs在胚胎发育中的功能作用。这些结果可以帮助开发诊断技术和治疗复发性植入失败，并有可能引发发育生物学和生殖医学领域的进一步研究。8.Molecular and functional profiling of apical versus basolateral small extracellular vesicles derived from primaryhuman proximal tubular epithelial cells under inflammatory conditions.
炎症条件下源自原代人近端肾小管上皮细胞的根尖与基底外侧小细胞外囊泡的分子和功能分析。
[J Extracell Vesicles] IF=14.976 PMID：33643548摘要：近端肾小管上皮细胞（PTEC）是炎症性肾脏疾病的中心参与者。但是，人们对极化PTEC介导疾病进展的复杂信号机制了解得很少。小型的细胞外囊泡（sEV），包括外泌体，被认为是细胞通讯的基本组成部分，并受到其分子货物（脂质，微小RNA，蛋白质）的信号传递。在这项研究中，我们检查了在炎性疾病条件下极化人原发性PTEC的根尖与基底外侧表面分泌的sEV的分子含量和功能。在正常和炎性条件下，在Transwell小室上培养PTEC，以便能够分别收集和分离根尖/基底外侧sEV。与正常情况相比，在炎性条件下分泌的顶叶和基底外侧sEV数量显着增加。多组学分析显示，对于顶端和基底外侧sEV，炎症和正常状态之间存在明显的分子谱（脂质，微小RNA，蛋白质）差异。明显差异表达的分子的生物学途径分析将根尖炎性sEV与细胞存活和免疫疾病过程相关联，而基底外侧炎性sEV与免疫细胞运输和细胞间信号传导途径相关。符合这种机制的概念，功能分析表明，由炎症性PTEC衍生的基底外侧sEV活化的外周血单核细胞显着增加了趋化因子（单核细胞趋化蛋白1，白介素8）和免疫调节细胞因子白介素10的产生。我们提出，人类炎症性PTEC的根尖与基底外侧膜释放的sEV的独特分子组成可能反映了特殊的功能作用，基底外侧衍生的sEV在调节许多免疫介导的肾脏疾病中观察到的肾小管间质炎性反应中起关键作用。这些发现为进一步评估这些sEV介导的炎症途径作为生物标志物和治疗开发的靶标提供了理论依据。9.Plasma cells shape the mesenchymal identity of ovarian cancers through transfer of exosome-derived microRNAs.
浆细胞通过外泌体来源的microRNA的转移塑造卵巢癌的间质特性。
[Sci Adv] IF=13.116 PMID：33627414摘要：卵巢癌代表高度致死性疾病，对女性构成沉重负担，四种主要的分子亚型具有不同的临床结果。在这里，我们证明浆细胞是产生抗体的B细胞的子集，集中于高级别浆液性卵巢癌（HGSCs）的间充质亚型。HGSCs临床标本中的浆细胞丰度与间充质细胞密度相关。非间质性卵巢癌细胞和浆细胞的共培养在体外和体内诱导肿瘤细胞的间质表型。表型转换是通过将包含miR-330-3p的浆细胞来源的外泌体转移到非间质性卵巢癌细胞中来进行的。外泌体来源的miR-330-3p以非规范的方式增加了连接黏附分子B的表达。硼替佐米对浆细胞的消耗逆转了卵巢癌的间充质特征，并抑制了体内肿瘤的生长。总的来说，我们的工作表明靶向浆细胞可能是卵巢癌治疗的一种新方法10.Synergistically Bifunctional Paramagnetic Separation Enables Efficient Isolation of Urine Extracellular Vesicles and Downstream Phosphoproteomic Analysis.
协同双功能顺磁分离实现尿液细胞外囊泡的高效分离和下游磷酸化蛋白质组学分析。
[ACS Appl Mater Interfaces] IF=8.758 PMID：33443402摘要：细胞外囊泡（EVs）已成为细胞间通讯的重要载体以及诊断和治疗的生物来源。然而，从生物流体中分离细胞外囊泡的效率低下，严重限制了它们的下游表征和分析。在这里，我们介绍了一种通过双亲和磁珠通过高亲和力Ti（IV）离子和插入磷脂衍生物1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，从尿液中分离出EV的新策略，以诊断前列腺癌。协同进入EV膜我们证明了它可以从尿液样品中有效分离出EV，且污染低，回收率高（> 80％），分离时间短（在1小时内），分别仅使用100μL和5 mL尿液样品，即可鉴定出了对应于3302种独特的蛋白质的36262种独特的EV肽，和代表1098种独特的磷蛋白的3233种独特的磷酸肽。结合捕获的离子迁移谱法和平行的累积串行片段化技术可检测磷酸位点特异性，前列腺癌患者和健康个体尿液样品的定量磷酸化蛋白质组学显示，与健康组相比，癌症患者的121种磷酸化蛋白上调。这些特殊的优势表明，新型双功能材料能够进行敏感的EV磷酸化蛋白质组学分析，用于无创生物标志物筛选和早期癌症诊断。
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