专家论坛｜帖君： 肝癌合并门静脉高压的局部消融治疗
原发性肝癌是世界范围内癌症死亡的主要原因之一，也是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因[1]。近年来随着多种治疗方法的综合应用，患者生存率不断提升。目前，局部消融治疗已被公认为是肝癌，特别是早期肝细胞癌(HCC)治疗的有效方法之一，主要包括射频消融、无水乙醇注射、微波消融等[2-3]。局部消融治疗在保留肝实质及治疗安全性高等方面的优势，使其成为失去手术时机的肝癌患者的替代选择。然而大部分肝癌合并肝硬化，而肝硬化常常导致不同程度的门静脉高压[4]，在消融治疗中合并门静脉高压的患者并不在少数。肝癌、肝硬化、门静脉高压这三者之间并不独立，常常相互影响[5]。门静脉高压患者所导致的脾功能亢进及食管静脉曲张，肝功能下降等因素，也为消融治疗带来了风险。随着治疗技术的发展及围术期管理的完善，多年来局部消融在合并门静脉高压的肝癌治疗方面的应用不断加强。回顾了近年来国内外研究结果及进展，以期为合并门静脉高压的肝癌局部消融治疗提供思路和对策。
1肝癌合并门静脉高压的临床治疗概况
对于合并门静脉高压的早期肝癌，肝移植被广泛认为是最佳治疗方案[6]。对于直径≤ 5 cm、数目≤ 3个的HCC合并门静脉高压, 如同时伴有肝功能不良、肝癌位置不佳、门静脉或肝静脉无癌栓、并且无肝外转移灶者，可进行肝移植术治疗。但由于捐献器官的短缺及等候供体过程中肿瘤继续发展恶化，使肝移植手术受到了很大限制。
外科手术切除是除肝移植之外治疗肝癌的一线方案[7]。但合并严重门静脉高压的肝癌患者极大地增加了肝切除术的风险。术后肝窦数量减少，门静脉高压进一步加重，食管胃底曲张静脉破裂出血，难治性腹水及肝衰竭的风险显著升高。由于病情复杂，手术风险高，合并门静脉高压的肝癌患者既往被认为不适合行手术切除[8]。近年来随着医学技术的进步和围手术期管理的提升，对于一般状况良好，肝功能Child-Pugh分级为A级或B级，肝储备功能正常，无肝外远处转移的患者，手术切除治疗合并门静脉高压的肝癌也在逐渐开展，特别是腹腔镜下肝切除术，可能成为合并门静脉高压的BCLC 0期或A期HCC的治疗方法[9]。
对于合并门静脉高压的早期肝癌患者，或不能耐受外科手术的患者，局部消融治疗创伤小、并发症少、对肝功能影响相对较小、恢复快。局部消融通过物理或化学的作用使靶区细胞发生坏死，主要包括热消融(射频、微波、激光)、化学消融(无水乙醇注射)及冷冻消融(氩氦刀)等。目前临床应用较为广泛的是射频及微波消融，对于直径小于3 cm的肝癌，可取得与肝切除和肝移植相同的治疗效果[2]。肝切除术后会导致门静脉压力进一步增高，但局部消融对门静脉压力影响较小。对于有食管胃底静脉曲张出血、腹水等门静脉高压并发症的早期肝癌患者，可先行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)处理门静脉高压并发症，然后再行消融治疗。当部分合并门静脉高压并发症的肝癌患者无法手术或者无法进行局部消融时，经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)是可供选择的治疗方式，同时也是潜在可切除患者的过渡治疗方法。
针对不同的病情，消融可以和TACE、TIPS、脾切除、血管断流术等其他方法联合应用，达到更好的治疗效果。总之，肝癌合并肝硬化门静脉高压的患者病情复杂，治疗选择仍然存在争议。其治疗原则首先需考虑肿瘤位置、肝功能、肝储备功能状况及门静脉高压的程度，评估是否有手术指征。对于失去手术时机的患者，可根据病情，考虑选择射频等局部消融或TACE等微创的方法。特别是对于失去手术时机的小肝癌(≤3 cm)患者，单独局部消融治疗在保证肿瘤灭活的同时，对保存肝功能及减少术后并发症具有积极的作用。对于失去手术时机的3~5 cm HCC, TACE联合局部消融治疗目前被考虑为一线治疗方案[10]。
2肝癌合并门静脉高压的消融治疗效果
2.1 与手术切除相比
尽管手术切除仍然是肝癌治疗的一线方法，但是合并门静脉高压的肝癌手术切除治疗可能面临着出血及术后肝损伤等风险。已有多项研究表明，射频消融对于早期肝癌(BCLC 0-A)合并门静脉高压的治疗与手术切除治疗效果相似(表1)[8, 11-15]，能够减少术后并发症及缩短住院时间[12-13]。据文献[16]报道，局部消融平均住院日1~3 d，肝切除术平均住院日6~8 d。但是，手术切除组在提高长期生存率及延长肿瘤复发时间方面可能略有优势[13]。
肝切除术后会导致门静脉压力进一步增高，但射频消融对于对门静脉压力影响较小。对于早期肝癌，重复性的射频消融也不会引起门静脉压力的改变。Lee等[17]对24例反复行射频消融HCC合并门静脉高压的患者进行分析，结果表明射频消融对于HCC合并门静脉高压患者的肝功能及门静脉压力没有影响。
然而，近年来文献[18]报道约有25%的HCC在经皮超声上是不能显示的。由于病灶位置、大小所限，如果经皮局部消融受到限制，腹腔镜下消融将是可供选择的方法。处理位于肝顶部，肝边缘及邻近其他脏器的病灶，腹腔镜下的局部消融在技术上更为灵活，可以更好的显示病灶并避免周围脏器损伤。有研究[19]对腹腔镜下局部消融早期肝癌的长期效果进行分析，术后1、3、5年生存率可达80%、47%~55%和34%。Cillo等[20]对169例失去手术时机、不能进行经皮消融的HCC患者(大部分合并门静脉高压)进行了腹腔镜下局部消融治疗，其中射频消融103例，微波消融8例，无水乙醇注射58例。在术后没有出现患者死亡，3年生存期达到47%。但是部分前期做过肝切除术的患者可能存在腹腔黏连，这使得腹腔镜操作难度加大，手术时间延长，增加了其他脏器损伤的风险。
除了HCC，对合并门静脉高压的其他种类肝肿瘤的局部消融治疗，近年来也有初步探索。Díaz-González等[21]对大部分合并肝硬化门静脉高压的肝内胆管细胞癌进行热消融，取得较好的治疗效果，完全消融率可达92.6%，平均生存期达30.6个月，对于≤2 cm病灶，平均生存期达到94.5个月。
2.2 肝癌合并门静脉高压的消融联合其他治疗方法
联合脾切除的局部消融可使合并门静脉高压的肝癌患者获益。Jia等[22]联合腹腔镜下脾切术及同步射频消融治疗早期肝癌，术后中到重度并发症发生率为30%，围手术期无患者死亡。1、3、5年总体生存率可达90.5%、73.3%和60.4%。据文献[23]报道，肿瘤大小、数目、术后肝切除引起的肝衰竭和肝功能Child评分是影响总体生存率的独立危险因素。成剑等[24]对小肝癌进行超声引导微波消融联合腹腔镜脾切除加贲门周围血管离断术治疗，术后住院时间(12.1±4.6) d，肝脏肿瘤消融完全，无消化道再出血，无术后其他严重并发症。Zhang等[25]对35例内镜下治疗失败的HCC合并食管静脉曲张的患者进行脾切除及胃上部血供阻断术，之后再进行肝切除(n=19)或射频消融(n=16)。术后3个月仅有2例患者经内镜检查还存在食管静脉曲张。有1例患者出现食管静脉曲张出血，经内镜下硬化治疗后好转。术后各组中没有出现死亡、肝衰竭、肝性脑病及致死性脾切除后感染。其中肝切除组中术后有14例患者发生腹腔积液，射频消融组仅有6例(P＜0.05)。肝切除组中术后有9例患者发生肺部感染，射频消融组无此并发症(P=0.001)。
腹腔镜途径下射频消融联合脾切除及内镜下食管静脉曲张套扎可能为减少外科风险，迅速提升血小板，减少严重并发症方面提供帮助。Hu等[26]对合并门静脉高压的单发小肝癌(≤3 cm)采用腹腔镜下射频消融联合脾切除及内镜下食管静脉曲张套扎，1年无瘤生存率可达78%，21个月无瘤生存率可达61.4%。术后10例患者出现肝功能下降、腹腔积液或者门静脉栓子形成，但无死亡病例。
对于失去手术时机的3~5 cm HCC，TACE联合局部消融治疗目前被认为是一线治疗方案[10, 27]。近年来，对射频消融联合TACE治疗中晚期肝癌患者的研究较多，研究表明射频消融联合TACE明显提高生存率、延长患者生存期。Saviano等[28]对25例失去手术时机的代偿期肝硬化合并单发HCC(≥3 cm)患者进行了射频消融联合TACE治疗，其中65%的患者合并严重门静脉高压。射频消融联合TACE组的长期生存率与手术切除组无差异，虽然局部肿瘤进展率(58.1%)高于手术切除组(21.8%)。射频消融联合TACE治疗未见严重并发症，手术切除组1例死亡，1例出现严重并发症。
3局部消融治疗面临的风险
门静脉高压及其并发症是局部消融面临的主要风险。门静脉高压是一个临床综合症，在血流动力学上定义为跨越肝脏的血流压力阶差升高(门静脉压力和下腔静脉间的压力差)超过正常值(5 mm Hg)[29]。胃底食管静脉曲张是门静脉高压的直接后果。HCC并发门静脉高压症的患者消化道出血的发生率约占76.5%，而41.6 % HCC患者死于食管静脉曲张出血。因门静脉高压导致的静脉曲张出血是局部消融术后的主要致死原因之一。除了较高的出血风险外，合并门静脉高压的肝癌患者常常存在肝损伤，身体一般情况差，这些因素会影响预后，限制了局部消融治疗，特别是局部复发患者。
合并门静脉高压的肝癌局部消融术后，影响患者预后的因素比较复杂。目前研究[13, 16, 30-31]认为脾大、年龄＞60岁、白蛋白＜3.5 g/dl、AFP＞200 ng/ml和肿瘤数目多是影响预后的危险因素。脾大的患者具有较差的肝功能储备，影响到小肝癌患者消融术后长期生存，Wu等[32]发现伴有脾大患者的5年累积生存率为54.8%，而不伴有脾大患者为77.8%(P＜0.05)。Yang等[30]通过对316例患者进行射频消融治疗后为期10年的观察随访，发现Child-Pugh分级、门静脉高压以及肿瘤数量与总体生存率相关。对于腹腔镜下局部消融治疗，术中超声发现的浸润型HCC、病灶位于肝表面、HCC复发灶也被认为是术后肝内复发的独立危险因素[19]。门静脉高压和食管静脉曲张也是影响局部消融后患者长期生存率及肿瘤复发的因素[30, 33-34]。Fang等[35]对280例早期HCC患者(68.6%合并门静脉高压)进行局部射频消融，5年累积生存率分别为50.6%(门静脉高压组)和76.7%(非门静脉高压组)。除了内镜下评价食管静脉曲张，Kim等[34]发现在HCC射频消融术后，CT显示食管静脉内径≥2 mm或胃底静脉内径≥10 mm是肿瘤肝内远处复发的独立预测因素。因此，CT上表现的食管胃底静脉曲张可能被用来预测射频消融后肝内复发。
根据文献[11-13]，合并门静脉高压的HCC患者在接受单纯局部消融术后并发症一般程度较轻，Ⅲ级以上并发症＜3 %，轻度并发症(Ⅰ/Ⅱ)＜30%。主要表现为疼痛、发热、腹/胸腔积液、胆管炎、胆漏、肝损伤、腹腔内感染等，少见并发症包括术后输血、肺炎、皮肤烧伤、食管静脉破裂出血、门静脉血栓形成、术后呼吸窘迫、包膜下血肿形成、肝性脑病、自发性腹膜炎、心律失常等[16]。腹腔镜下局部消融术后，腹腔积液发生率可能增加。然而，对于局部消融联合其他治疗后，严重并发症发生比例增大。Pei等[23]发现射频消融联合脾切除术后最常见的并发症是因低蛋白血症及凝血状态不佳需要输血，有少数患者因腹腔内出血而需要二次手术或在住院期间出现食管静脉破裂出血。肿瘤越大、肝功能越差以及慢性肝炎越严重，术后并发症发生率越高。当然，局部消融治疗还可能存在消融引起的邻近脏器损伤，穿刺引起的出血等并发症，特别是位于风险部位(大血管旁、肝边缘或靠近空腔脏器)的肝癌。
4局部消融治疗的围手术期对策
4.1 门静脉高压的评价
门静脉高压直接关系到局部消融术后并发症及患者生存期，因此在局部消融围手术期客观评价门静脉高压，对于指导患者治疗有着重要意义。
对于肝硬化患者，通常用肝静脉压力梯度(HVPG)反映门静脉压力，而避免对门静脉直接穿刺，这也是目前诊断和评估的金标准。HVPG大于10 mm Hg，被认为是有临床意义的门静脉高压，因为所有临床症状都表现在这个界值水平以上。但是HVPG测量为有创操作，花费多，对操作者技能及设备要求也较高。
在临床实际工作中，许多非侵入性检查结果可以用来综合评价门静脉高压[36]。(1)内镜下食管胃底静脉曲张的表现对于门静脉高压的诊断具有100%的特异度。然而，约有50%的代偿期肝硬化患者并没有发生食管胃底静脉曲张，但在血流动力学上已经表现出门静脉高压，成为肝功能失代偿及HCC发生的高风险因素。(2)超声是怀疑肝硬化和门静脉高压患者的一线影像诊断方法，具有较高的特异度。脾大(脾脏长径＞12 cm)是最常报道的提示门静脉高压的超声征象，敏感度高，但特异度较低。与之相反，门静脉侧支循环开放在诊断门静脉高压上具有100%特异度，而敏感度较低。超声上没有阳性发现时，也并不能完全排除门静脉高压。瞬时弹性成像评价肝脏硬度改变也和门静脉高压有较好的相关性[37]。(3)实验室检查结果中，血小板的下降(和/或合并脾脏增大)是被认为与门静脉高压相关的非侵入性指标，但是目前并没有采用血小板值直接诊断和排除门静脉高压的标准。多项检查结果常常相互补充，为门静脉高压诊断提供参考依据。有研究[38]认为将肝脏硬度、血小板及脾脏大小综合考虑，可将诊断准确率提高到86%。
局部消融术后可采用多普勒超声评价诊断和监测门静脉高压，CT也可以被用来观察脾大及食管静脉曲张。El Sherbiny等[39]发现射频消融以后多普勒超声显示脾动脉阻力指数有所上升，但是微波消融没有引起多普勒血流参数的变化。TACE术后会伴随肝血管参数明显上升。Kim等[40]发现消融术后利用肝脏CT横断面图像诊断高风险食管静脉曲张的平均敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为90.1%、86.39%、70.9%和95.9%。
4.2 围手术期对策
HCC合并门静脉高压症合理治疗方案应该是治疗肝癌同时兼顾到预防食管静脉曲张破裂出血，纠正脾功能亢进和防止术后肝衰竭。
局部消融治疗术前应评估影像学图像，规划消融范围及消融针穿刺路径，充分考虑邻近脏器、大血管可能发生的损伤，给予必要的保护措施，如人工腹水等；评估肝功能储备和止血凝血功能，预测可能发生的肝衰竭及出血等并发症。根据血常规和凝血功能检测结果进行术前备血，输注血小板、维生素K等，改善凝血功能。重视肝功能Child-Pugh分级评估，可通过影像学评估腹腔积液情况，通过血清生化检测肝功能，对于术前肝功能较差的患者，可以先行补充白蛋白、退黄和护肝等治疗。
对于可消融的HCC合并中重度门静脉高压患者，在局部消融治疗前，如出现食管胃底静脉曲张破裂出血等严重并发症，应先进行内镜下血管套扎、硬化剂注射，或TIPS术进行止血和/或预防再出血，再进行局部消融治疗。对于肝功能处于失代偿期的患者，术前除了评估肿瘤情况外，更需充分考虑肝脏储备功能以及门静脉高压的程度，治疗方案需兼顾HCC和门静脉高压两个方面，以选择合理的消融方式，做到个体化治疗。
局部消融术前进行TIPS，可降低门静脉压力。Qiu等[41]对113例小肝癌合并门静脉高压患者进行了TIPS术联合射频消融术，门静脉压力从TIPS术前(29.0±4.1) mm Hg下降到术后(18.1±2.9) mm Hg，门静脉高压症状缓解。而后进行射频消融术(其中89例在射频消融前进行了TACE/TAE治疗)。在TIPS术后进行射频消融联合TACE/TAE治疗的患者中44.9%生存期大于5年，高于单独进行TACE/TAE治疗的患者(29.2%)。Park等[42]回顾性研究了对前期植入TIPS支架的19例HCC患者所进行的射频消融治疗，其中18例患者的肝功能分级为Child-Pugh B或C。所有病灶得到完全消融，消融后即刻评价100%TIPS支架通畅，术后1个月95%TIPS支架保持通畅，研究认为射频消融不会影响到TIPS支架的通畅性，而支架的植入也不是射频消融的绝对禁忌证。
肝动脉-门静脉瘘是罕见的并发症，发生率约为0.3%。但是较大的肝动脉-门静脉瘘可能造成门静脉压力进一步升高，导致食管静脉出血。Sonomura等[43]报道了1例70岁的多发HCC患者，在射频消融后，由于门静脉高压及肝动脉-门静脉瘘形成，造成食管静脉曲张迅速进展至F3级，他们采用α-氰基丙烯酸正丁酸(组织医用黏合剂)进行肝动脉-门静脉瘘栓塞，而后食管静脉曲张恢复至F1级，并通过内镜下硬化治疗降低了静脉曲张出血的风险。
门静脉癌栓为中晚期肝癌常见的合并症，也是局部消融术后并发症之一。门静脉癌栓不仅可引起肝内复发和转移，还可以加重门静脉高压，甚至导致肝衰竭。Wu等[44]通过经皮门静脉内射频消融能够安全有效的消融门静脉内栓子并开通门静脉，降低门静脉压力，但仍需要前瞻性的研究。
局部消融术后应重视门静脉高压患者肝功能的动态监测，管理液体出入量，合理使用护肝药物，根据情况可使用保护胃黏膜药物、止血药物。此外，门静脉高压患者免疫力低，再加上手术和出血等对机体免疫功能的影响，有自发性腹膜炎的风险。
局部消融术后需要定期随访观察。门静脉高压可能是术后HCC复发的预测指标，因此，合并门静脉高压的患者在局部消融后，要强调规律及定期的复查，以便及时的发现复发病灶，使其在早期得以控制。术后定期的CT随访对于及时发现高风险的食管静脉曲张具有重要意义。
此外，多学科团队协作对于早期肝癌达到根治疗效及延长生存期有着重要作用[45]。多学科团队可包括肝病专家、移植专家、介入专家、肿瘤内外科专家等，通过定期讨论治疗方案，就患者管理达成统一意见，有助于提升患者管理效率。
5总结
综上所述，肝癌合并门静脉高压患者病情复杂，其治疗仍然存在很多挑战。对于失去手术时机的患者，局部消融治疗以及其联合其他治疗方法是可供选择的方案。特别是对于小肝癌(≤ 3 cm)患者，单独局部消融治疗在保证肿瘤灭活的同时，对保存肝功能及减少术后并发症具有积极的作用。对于3~5 cm HCC, TACE联合局部消融治疗目前被考虑为一线治疗方案。围手术期客观评价门静脉压力，合理规划消融范围和穿刺路径，预防食管静脉曲张破裂出血，纠正脾功能亢进和防止术后肝衰竭，做好多学科团队协作管理，有助于提升消融后患者管理效率。
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本文编辑：刘晓红
公众号编辑：邢翔宇
全网首发｜《临床肝胆病杂志》2021年第3期“肝肿瘤的消融治疗”重点号（执行主编：李肖）
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