染色体不稳定性与癌症转移相关性

以往的研究表明，染色体不稳定性（CIN）与癌症转移有关，但是我们尚不明确它究竟是否为转移发展的决定性因素，近期来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Samuel F. Bakhoum等人进行的一项研究发现了导致癌症转移的关键机制，相关文章发表在Nature上，题为“Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response”。

起初，研究人员使用称重基因组完整性指数（wGII）作为指标判断CIN是否与转移有关，转移瘤的指数明显高于原发肿瘤，又对原发乳腺肿瘤及转移瘤进行了核型分析，他们发现转移瘤细胞有较多三倍体核型，且存在较多结构和数量上的染色体畸变。随后他们将表达MCAK和KIF2B的细胞作为染色体稳定性较高的标志（CIN-low），表达KIF2A或dnMCAK的则相反（CIN-high），在此基础上进行无胸腺小鼠实验，CIN-low的小鼠的许多转移瘤发生上皮化甚至自发消退，而CIN-high的小鼠肿瘤累及诸多脏器，进展迅速并导致个体死亡。作者对分离的细胞进行处理观察，得到与上述相符的结果。

接下来他们利用一些RNA测序手段确定了CIN的间质特征，并用基因-基因皮尔逊相关分析结合测序结果，确定了两个基因模块，两个模块分别与增殖代谢通路及上皮间质转化和炎症有关。炎症感应的现象使研究人员假设癌细胞基因组DNA进入了细胞质，引发了类似抗病毒的炎症反应。利用全染色体荧光原位杂交（FISH）他们证明了细胞质中的DNA是染色体大量错误分离引起的。细胞质中的DNA可以在STING依赖和TBK1独立的方式下激发非典型NF-κB信号通路，继而发生一系列慢性炎症反应，但是癌细胞可以通过抑制这种炎症反应来使其扩散至其他部位。

基于上述研究，作者认为恢复对炎症的正常反应可以为染色体稳定性提供可行的治疗策略，肿瘤发生早期由非整倍体带来的负面影响也得到了解释；这些发现也提示我们CIN可能驱动以EMT和炎症为特征的人类转移灶的一部分。

Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response

DOI: 10.1038/nature25432

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