Neurology病例：同种异体干细胞移植后部分性癫痫持续状态显示PML
一名54岁的男子因异型增生异体外周血干细胞移植（ASCT）15个月后，出现了连续的右脚不自主抽动。
脑电图提示癫痫持续状态（EPC）（图1）。
脑部MRI显示左初级运动皮层下白质信号增加（图2）。
血液评估发现3,400白细胞，500淋巴细胞和CSF PCR JC病毒呈阳性（250拷贝/ mL），细胞生化评估正常。
此病例符合进行性多灶性白质脑病（PML）的诊断标准。
PML由EPC2异常揭示，并构成ASCT的罕见并发症。
图1：头皮脑电图
右脚肌阵挛（蓝色箭头）期间，左初级运动皮层（CzC3）连续有节奏的尖锐波（红色箭头）。
图2：脑MRI
FLAIR图像：（A）左罗兰迪皮层下白质的高信号（箭头）；（B–D）多灶性非对称性非融合性白质病灶，无肿块效应。
进行性多灶性白质脑病
进行性多灶性白质脑病(PML)是由JC病毒引起的中枢神经系统亚急性脱髓鞘性疾病，以少突胶质细胞的破坏和神经纤维脱髓鞘为主要病理特点，好发于免疫系统功能受到严重抑制的人群，发病年龄多在50~70岁。
过去这种疾病非常罕见，近30年来随着人类免疫缺陷病毒(HIV)感染率的增高，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)已成为PML最为常见的诱因。
以往在发展中国家很少发现PML病例，随着PCR等诊断方法的普及，目前发展中国家与发达国家HIV感染者中PML的发病率已没有明显差别。
1 病因及发病机制
目前已经明确，JC病毒是引起PML的病原体。JC病毒属于乳多空病毒科，感染人体以后主要潜伏在肾脏等组织内。
潜伏在肾脏等组织中的JC病毒可被复制，并从尿液中排出。当机体免疫系统(尤其是细胞免疫)受到严重损害时，JC病毒就会被重新激活并大量复制。
激活JC病毒的常见诱因有白血病、淋巴瘤、癌症、系统性红斑狼疮、AIDS、接受器官移植或其他需要长期用免疫抑制剂的疾病等。
JC病毒通过血-脑屏障的具体机制目前还不清楚，其进入脑组织后，首先合成病毒早期蛋白即T抗原；T抗原可引起少突胶质细胞溶解破坏，从而影响髓鞘合成，导致神经纤维脱髓鞘。
2 病理改变
PML典型的病理改变为脑组织出现不伴炎症反应和坏死的脱髓鞘病灶，病灶周围少突胶质细胞核增大、深染以及核内包涵体形成，病变呈多灶性，广泛存在于大脑半球白质及灰白质交界处。免疫组化、电镜检查及原位杂交试验均可在病灶内检出JC病毒。病灶内可见凋亡的少突胶质细胞和异型星状细胞。由于每1例PML患者的病变程度不同，故其脑部脱髓鞘病灶的形态和分布可有很大的差异。
3 临床表现
PML是一个进行性发展的脱髓鞘疾病，其临床表现取决于病灶的大小、部位和数量。
因此，不同患者之间的症状和体征也不尽相同。
根据意大利Tornatore等研究总结，PML最常出现的症状是视觉障碍、肌无力和认知功能的改变；随着病程的进展，几乎所有患者都会出现认知功能障碍，如性格改变、记忆力减退等。
一部分患者以不易察觉的性格改变为惟一的首发症状，以后逐渐进展为痴呆。
此外，患者还可以出现感觉缺失、癫痫发作、头痛等，失语、构音障碍等也较为常见。
当病变累及小脑时，可出现眩晕、共济失调等。
但也曾有报道仅以单一肢体运动障碍为惟一症状的PML患者。
4 实验室检查
4.1 脑脊液检查
脑脊液常规检查大多正常，偶有单核细胞或蛋白含量轻度增高。定量PCR技术能检测出脑脊液中的JC病毒。
用荧光共振能量转移杂交探针进行实时PCR，检测JC病毒DNA序列中高度保守的大T抗原编码区，能检出极低含量的病毒；从而大大提高了JC病毒的检出率，并具有较高的特异性。
4.2 影像学检查
脑部CT检查显示，脑白质内有广泛多灶性的不规则低密度影，增强扫描无强化。
MRI能更清晰准确地显示病灶分布及大小，典型表现为皮质下及深部脑白质内广泛存在的片状病灶，以顶叶及枕叶多见，也可见于基底节、外囊、小脑及脑干。
病灶大小不一，形状不规则，边界不清晰，T1WI为低信号，T2WI及Flair像为高信号，增强强化不明显，且随病情进展病灶的信号强度无明显变化。
极个别患者可有类似于陈旧性出血灶或脑萎缩的表现。
4.3 电生理检查
脑电图可表现为病灶所在部位的非特异性慢波，疾病进展时可出现弥漫性慢波，但无特异性。
4.4 脑活检
常用的有开放式活检和立体定向针吸活检，为确诊PML的方法。脑组织光镜下可见少突胶质细胞脱失，病灶周围少突胶质细胞核内有嗜伊红包涵体；免疫电镜可见JC病毒颗粒。
用原位杂交免疫细胞化学和免疫荧光法可证实脑组织中存在JC病毒。
采用放射性或非放射性(如生物素)受体分子互补的DNA探针，用原位杂交技术可测定冰冻的或固定脑组织中的JC病毒DNA。
联合应用PCR和原位杂交能够提高诊断的特异性。
5 诊断及鉴别诊断
5.1 诊断
存在引起免疫力低下因素的患者，出现快速进展(病程<2周)的典型多灶性神经功能缺损症状和体征，脑MRI表现为非对称性单一或多灶白质病变，无强化及占位效应，脑脊液 PCR检测到JC病毒，均支持PML的诊断。最终确诊需要进行脑活检。
5.2 鉴别诊断
在确定PML的诊断之前，须与以下疾病进行鉴别。
5.2.1 多发性硬化(MS)
某些症状与PML有相似之处，如视力障碍、失语、认知及行为的改变等。MS多在成年早期发病，无明显诱因。多数患者表现为反复发作的神经功能障碍，多次缓解复发，MS易累及视神经，引起急性单眼视力下降。脑脊液检查存在寡克隆带。
MRI可见白质内多发长T1、长T2异常信号散在分布于脑室周围、胼胝体、小脑和脑干，边界清晰，可强化。
脑室周围的病灶长轴多与脑室垂直，急性期可有占位效应。
5.2.2 AIDS性痴呆综合征(ADC)
PML在HIV感染者中的发病率明显高于普通人群，而AIDS本身亦可引起痴呆，当AIDS患者出现认知功能障碍时，须将二者加以鉴别。
AIDS合并痴呆以轻微的行为、智商和协调能力下降为始发症状；经过数月，患者将出现严重的精神运动性阻滞和痴呆。
大脑内各种血细胞、神经细胞和毛细血管壁内均能检测到HIV；脑脊液培养或者经PCR检测均可发现HIV。
5.2.3 中枢神经系统淋巴瘤
发病高峰年龄为60~70岁，好发于有先天性或获得性免疫缺陷的人群。肿瘤生长方式多样，因肿瘤膨胀性生长，患者往往以头痛和呕吐为首发症状；依肿瘤部位不同，可以出现相应区域定位体征。
鉴别主要依靠影像学表现。淋巴瘤在CT上表现为高密度或等密度的团块影，增强扫描均匀强化。MRI T1WI呈低信号，T2WI呈等或高信号，增强扫描均匀强化。脑活检可见特异性的淋巴瘤细胞。
5.2.4 Alzheimer病(AD)
病情发展相对缓慢，病程较长；主要症状是记忆力减退，也可伴有中枢神经系统高级功能的衰退(如失语、失认等)以及行为和意识方面的障碍，但一般不会出现肌无力、视野缺损等症状。
CT、MRI显示皮质性脑萎缩，尤以海马区为甚，伴脑室扩大和脑沟裂增宽。
5.2.5 中枢神经系统感染性疾病
如脑弓形体病、巨细胞病毒性脑炎以及中枢神经系统的隐球菌、结核菌感染等。
患者多在早期有发热、头痛等一般症状，脑脊液检查发现相应的病原体即可确诊。
6 治疗
目前PML尚无有效的治疗方法。最重要的治疗措施是重建机体免疫系统。逆转机体的免疫抑制状态虽然不能使已经形成的病灶消失，但可以减慢甚至阻止脱髓鞘的继续进展。
继发于AIDS的PML患者接受高效抗逆转录病毒治疗(HAART)后，病程进展得到有效控制。同理，对于器官移植接受者来说，免疫抑制剂的减量或停药有利于改善患者的临床症状。
另外，部分针对PML的药物实验也取得了一定进展。
例如：
(1)针对提高JC病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞水平的的免疫调节治疗，可能是解决PML治疗难题的新途径。
(2)抗病毒治疗：到目前为止，仍然没有能够特异性识别、杀伤JC病毒的药物出现。报道阿糖胞苷能够降低神经元内JC病毒的复制，但对于同时伴有HIV感染的患者，并不能明显延长其生存期。HAART联合昔多福韦能比单用HAART获得更好的疗效。
(3)免疫调节治疗：干扰素-α、干扰素-β、白介素-2等都可能有助于恢复被PML损害的神经系统功能。血清素- 2α受体阻断剂可能阻止JC病毒感染中枢神经系统及其在中枢神经系统内的播散。这类药物包括奥氮平、米氮平、齐拉西酮、利培酮等。
(4)造血生长因子：白介素7、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人粒-巨集落刺激因子都能够加速淋巴细胞成熟，联合使用免疫球蛋白，能促进机体对JC病毒产生免疫应答。(5)拓扑异构酶抑制剂等药物也可能对HIV感染后的PML起到治疗及预防作用。
但是值得注意的是，机体免疫力的恢复也存在负面效应。在先前存在免疫缺陷或免疫抑制的情况下，大量炎症细胞浸润中枢神经系统会引起免疫重建炎症综合征，引起脑组织的血管源性水肿和占位效应。临床上表现为患者病情恶化，MR Flair和T2WI出现可强化的高信号灶。及早应用糖皮质激素可能控制炎症反应，改善病情，但尚需进一步研究。
7 预后
由于目前对PML的认识较少，且无特异的治疗措施，PML患者的预后往往极差。曾有报道称PML患者多数在症状出现6个月后死亡。
目前发现对PML预后有利的因素包括：发病年龄小，CD4+细胞计数高，早期诊断，及时接受HAART，发病前无AIDS以及病变无占位效应。
虽然PML的发病率低，在临床上较为罕见，但由于其病情进展迅速，缺少有效治疗方法，预后极差，因此必须引起足够的重视。
对于存在免疫缺陷或免疫抑制的患者，出现神经精神症状，特别是出现典型的视野缺损、认知功能改变、肌无力“三联征”时，应考虑本病的可能。
腰穿脑脊液检测JC病毒DNA，颅脑MRI检查等均有助于本病的诊断，必要时可行脑活检。
明确诊断后立即开始免疫重建治疗是提高患者生存率、缓解症状的最有效方法。此外，对本病发病机制的探索及特效药物的研发是目前亟待解决的问题。
文献出处：邢华医,杜怡峰.进行性多灶性白质脑病[J].临床神经病学杂志,2012,25(02)：147-148.