以尿崩症起病的Erdheim-Chester病一例报道

患者女性，51岁，因“多饮、多尿10年，面部、颈部脓疱15天”于2012年4月28日入院。入院前10年，患者无明显诱因出现多饮、多尿，诊断“尿崩症”，MRI检查示“垂体病变”，考虑“垂体瘤”，于广州某医院行γ刀治疗，随后长期口服醋酸去氨加压素片治疗。入院前6年因眩晕于重庆某医院行头颅CT检查示“右侧胆脂瘤，右侧颞骨骨质局限性破坏”，考虑“胆脂瘤”，行“右耳完璧式乳突根治术+外淋巴瘘修补术”，术后病检结果为“肉芽肿性炎”。入院前2年随访MRI发现“垂体病变增多”，在北京某医院行“经蝶垂体组织部分切除术”，术后病检见“垂体多种细胞”，考虑为正常垂体组织。入院前8个月，患者于重庆某医院MRI随访“垂体瘤”时发现“脑膜瘤”，拟行手术治疗，但因患者病情变化暂未手术。入院前7个月患者出现咳嗽、咳痰、发热，体温波动于38℃-39℃之间，自服“感冒药”后症状稍缓解，但有所反复。入院前4个月患者于重庆某医院行胸部CT检查时发现“左肺下叶内基底段高密度影”，胸腔穿刺后病检示“慢性炎症伴纤维组织增生”，予以抗感染等对症处理，症状仍有反复。入院前3个月患者于本院呼吸科就诊，考虑“间质性肺炎伴感染”，予以泼尼松40mg，每日2次治疗，症状有所好转，现减量为30mg，每日1次。入院前15天，患者出现面部及颈部脓疱，伴有四肢皮下“蚕豆大小”游走性硬结，部分破溃、流脓，伴四肢酸痛。入院前4天四肢酸痛明显加剧，不能行走，予以抗感染、止痛等对症治疗后效果不明显，门诊以“垂体功能减退”收入我科。

患者已于40岁绝经，既往史、家族史无特殊。入院查体：体温38.5℃，呼吸、脉搏、血压正常。全身皮肤多处脓疱和硬结，以头颈部为主，压痛明显，直径在0.5-2.0cm之间，最大达4cm×6cm，部分已破溃，有脓性分泌物。左眼球结膜大片充血，角膜水肿、表面可见大疱样改变，晶体混浊，眼底不见，眼内结构模糊。双肺可闻及痰鸣音，心脏检查无异常。四肢触痛明显。神经系统查体无异常。

实验室检查：白细胞总数25.20×10^9/L，中性粒细胞百分比91.2％，尿常规、大便常规检查正常，总蛋白56g/L，白蛋白27g/L，血肌酐43μmol/L，尿酸117μmol/L，钠128mmol/L，氯89mmol/L，钾3.5mmol/L，余生化检查正常。尿渗透压270mOsm/kg·H2O(正常参考范围600-800，下同)，血渗透压280mOsm/kg·H2O(290-310)。TT3 0.28ng/ml(0.87-1.78)，TT430.3μg/dl(6.09-12.23)，FT3 1.67pg/ml(2.50-3.90)，FT4 0.57ng/dl(0.61-1.12)，TSH1.60mlU/L(0.35-3.5)，ACTH28.55pg/ml(4.70-48.80)，早晨8:00皮质醇685.76nmol/L(124.20-662.40)，脱氢表雄酮24.7μg/dl(33.0-212.8)，催乳素9.25ng/ml(绝经期2.74-19.64)、LH2.59IU/L(绝经期10.87-58.64)、FSH4.97IU/L(绝经期16.74-113.59)、孕酮2.26ng/ml(绝经期<0.78)、睾酮<0.1ng/ml(女性<0.75)、雌二醇67pg/ml(绝经期<40)。

入院后患者反复出现高热，白细胞总数和降钙素原明显升高，提示感染，但多次痰、血、骨髓及分泌物涂片、培养均为阴性．皮下组织抗酸染色未查见抗酸杆菌，结核杆菌DNA/PCR检测未查见结核杆菌DNA片段，排除结核、非结核分支杆菌感染，用万古霉素、利奈唑胺等抗生素抗感染治疗后，发热逐渐缓解，白细胞总数、降钙素原恢复正常。患者入院后查空腹血糖15.5mmol/L，HbA1c10.9％，予胰岛素治疗后血糖降至正常。住院期间，患者骨痛、咳嗽、左眼肿胀等症状反复出现，最终出现左眼失明。ECT骨扫描示全身骨的代谢性病变(图1)，眼部B超示前房积脓、巩膜溶解、虹膜膨出及视网膜剥离；查胸部CT示纵膈、主动脉壁、心包周围软组织增多，右心房有浸润。复习患者近10年的影像学资料，发现患者垂体、脑实质、脑膜、眼眶、纵膈、心包均存在浸润性病变，综合患者的症状、体征以及既往病理学资料，排除垂体瘤、脑膜瘤、胆脂瘤和胸腺瘤，考虑组织细胞增生症可能性较大。因朗格汉斯细胞增生症为组织细胞增生症的常见类型，且患者的临床表现与该病相似，为进一步明确诊断，于新发皮下结节出现后两次行皮下组织活检，结果提示皮肤脂肪组织化脓性炎症伴组织细胞增生(图2)；免疫组化：S100(-)、CD1a(-)、Langerin(-)、CD68(+)，故排除朗格汉斯细胞增生症，诊断为Erdheim-Chester病。患者接受α-干扰素(IFN-α)180μg，1次/周皮下注射，治疗2周后。骨痛、咳嗽、左眼肿胀等症状缓解，皮下结节明显缩小。

讨论

Erdheim-Chester病(Erdheim-Chester Disease，ECD)是一种罕见的非朗格罕组织细胞增生症，全世界约有400例报道，多发于中、老年患者，亦有儿童ECD的报道，男女比例无明显差异。本病的病因和发病机制尚未完全明确，Haroche等证实ECD患者存在BRAF V600E突变，Gorochov等发现多个与Th-1有关的细胞因子，提示该病可能为免疫系统疾病。

典型的Erdheim-Chester病表现有骨痛、突眼、皮疹以及尿崩症等。由于ECD几乎可累及所有脏器，患者常有多系统受累的临床表现。骨痛是ECD最常见的症状，多见于四肢骨，常呈对称性分布，骨扫描示全身多处骨组织放射性呈对称性异常浓聚，常可为作为考虑ECD的重要线索之一。ECD的后腹膜浸润常表现为肾脏、胰腺和肾上腺等邻近脏器受累。ECD侵及心血管系统时可表现为心房肿块、心瓣膜病、心肌病、心功能衰竭以及大动脉纤维化所致的下肢跛行。ECD浸润中枢神经系统时常表现为尿崩症，其他神经系统症状包括共济失调、锥体束症状，以及认知功能障碍、抽搐、感觉障碍等。部分ECD患者有肺部受累，临床表现非特异性，需与间质性肺炎相鉴别。ECD可侵犯皮肤真皮层，表现为皮肤黄斑瘤和黄素瘤。ECD浸润眼部时常表现为球后、球内的占位性病变，患者可有单侧或双侧突眼表现，严重者可导致失明。Arnaud等对53例ECD患者的临床表现进行分析后发现，约有98％的ECD患者有骨骼受累，68％患者后腹膜受累，64％患者心血管受累，51％患者中枢神经系统受累，43％患者肺部受累，28％患者皮肤受累，另有25％患者有眼部受累。

国际上尚无统一诊断标准，参照多数研究的判断标准，当患者出现骨痛、ECT骨扫示全身骨的代谢性病变，且组织切片有慢性炎症伴组织细胞增生，免疫组化S100(-)、CD1a(-)、CD68(+)时，可诊断为ECD。本患者以垂体、眼部、骨、关节、心肺及纵膈、皮肤受累为特点，根据垂体、脑膜、纵膈浸润性病变的影像学表现，结合病理组织、免疫组化的特征性改变，考虑患者为Erdheim-Chester病。

以中枢性尿崩症起病的ECD患者并不罕见，但尚未引起国内内分泌领域医务人员的重视。国外某研究中37名ECD患者的基线资料表明，有8名患者存在垂体受累。另一项包含53名ECD的研究中，垂体受累的比例占23％。目前我国累计报道的ECD患者约10例，尚无“以中枢性尿崩症起病的ECD患者”的报道。国内一项针对408例中枢性尿崩症患者进行的回顾性分析表明：组织细胞增生症均发生在儿童青少年时期，成年患者约有56％属于原因未明的特发性尿崩症(其中成年女性特发性尿崩患者高达67％)，无一例成年患者确诊为ECD的报告。

常用于治疗ECD的药物包括糖皮质激素、IFN-α、酪氨酸激酶抑制剂、二膦酸盐类等；此外，白细胞介素1受体拮抗剂、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的抗体以及维罗非尼等药物亦有改善ECD病情的报告。大部分观点认为对ECD患者使用激素虽然短期内疗效较好，可用于控制症状，但停药后复发率较高。IFN-α为目前较公认的治疗方法。有研究表明IFN-α治疗为ECD患者生存的独立保护因素(HR=0.32)。另有研究证实中枢神经系统或(和)心脏受累、突眼或者对标准剂量IFN-α治疗抵抗是ECD患者接受高剂量IFN-α治疗(IFN-α≥18mIU/周，3次/周，或者PEG-IFN-α≥180μg/周，1次/周)的指征。该患者正在接受高剂量IFN-α治疗。目前病情较为稳定，但长期疗效有待进一步观察。