白塞病并发脊髓病变6例临床分析并文献复习
白塞病 (Beh9et's disease, BD) 是一种多系统受累的血管炎症性疾病, 目前病因不十分明确, 其特点为反复发作的口腔及外阴溃疡, 并伴有皮肤、关节、眼、胃肠道、血管等多器官受累。BD中枢神经系统损害较为少见, 被称为神经BD (neuro-BD, NBD) , 而累及脊髓则更为罕见, 国内外均以个例报道多见。
本研究总结了北京协和医院2004年2月至2016年12月门诊及住院的BD并发脊髓受累患者的临床资料, 分析其临床特点、实验室和影像学检查、治疗及临床结局, 并复习相关文献, 以提高对该疾病的认识, 达到早期诊断、早期治疗、改善患者预后的目的。
资料与方法
临床资料
收集北京协和医院2004年2月至2016年12月门诊及住院的NBD患者共71例, 其中6例并发脊髓受累, 脊髓损害通过临床表现及磁共振成像 (magnetic resonanceimaging, MRI) 检查明确诊断。6例患者均符合BD国际研究小组 (International Study Group, ISG) 1990年制定的诊断标准[1]或BD国际标准修订小组提出的新标准 (the International Criteriafor Behcet's Disease, ICBD) [2], 并排除感染、肿瘤、外伤、多发性硬化、药物和神经毒物接触史以及其他风湿性疾病。
研究方法
回顾性分析6例BD并发脊髓受累患者的BD临床表现、神经系统症状、实验室和影像学特点、治疗及预后。
结果
一般情况
71例NBD患者中, 并发脊髓病变患者6例, 占同期NBD患者8%。均为男性, BD发病年龄在12~34岁, 平均 (28±10) 岁, 脊髓病变发病年龄13~37岁, 平均 (28±9) 岁。
发病情况
2例患者脊髓受累症状出现在BD确诊之前, 除神经系统症状, 临床仅表现为长期复发性口腔溃疡;其余4例在BD确诊后平均 (11±1) 个月开始出现神经系统症状。6例患者在神经症状出现后中位12.5个月(0~59个月) 确诊为BD并发脊髓受累。受累部位:单纯颈髓受累1例;2例先颈髓受累, 随后脑干、大脑半球或小脑受累;2例为颈/胸髓和脑干、大脑半球同时受累;另1例先脑干、大脑半球受累, 随后颈髓受累。病程中2例仅有1次发作, 余4例反复发作 (2~3次) (表1) 。
神经系统表现
临床表现:1例以单侧肢体无力伴麻木为首发, 余5例均以双下肢无力为首发。临床表现为感觉异常2例, 尿失禁5例, 尿潴留2例, 大便失禁2例, 性功能障碍1例, 双足痉挛样抽动1例, 6例均有椎体束征阳性, 2例并发周围神经损害 (表1) 。
脑脊液检查:仅1例压力升高;常规检查中5例白细胞数升高;细胞学检查5例为淋巴细胞性炎症, 1例为淋巴中性粒细胞炎症;生化检查6例均有蛋白升高 (表1) 。
影像学表现:6例均有颈髓损害, 其中1例为颈4-5异常信号, 余5例均表现为颈髓点状或斑片状长T2信号,受累节段均超过3个椎体长度。1例为单发颈髓损害;5例为颈/胸髓合并脑干、大脑半球、小脑损害。4例累及大脑半球的患者中, 2例基底节区受累, 2例侧脑室旁受累, 1例一侧半卵圆中心受累 (表1) 。
治疗及预后
所有患者均予糖皮质激素联合免疫抑制剂[环磷酰胺(Cyclophosphamide, CTX) /硫唑嘌呤 (Azathioprine, AZA) /甲氨蝶呤 (Methotrexate, MTX) ]治疗, 其中甲泼尼龙冲击4例 (1 g, 3~5 d) , 静注人丙种球蛋白 (intravenous immunogloblin, IVIG) 治疗1例, 鞘内注射 (地塞米松) 3例 (3次/人) 。生物制剂治疗2例, 托珠单抗治疗1例[80 mg/ (kg·次) , 已完成10个疗程], 英夫利昔单抗治疗1例[5 mg/(kg·次) , 已完成5个疗程]。治疗后6例患者有不同程度好转, 3例颈髓MRI病灶消失, 1例病灶明显缩小, 另2例症状明显好转, 但未复查影像学。
讨论
BD神经受累较为少见, 主要分为中枢和外周神经系统损害, 中枢神经系统受累的发生率高于外周神经系统, 并提示预后不佳[3], 临床上所指的NBD主要是指中枢神经系统受累的BD, 分为脑实质受累和非脑实质受累, 前者包括脑干、大脑半球、小脑和脊髓损害, 后者包括颅内静脉窦血栓、颅内/动脉瘤等等, 其中脊髓受累者的NBD则更为少见, 其发病率约为2.5%~30%[4,5]。本组BD并发脊髓损害在脑实质受累的NBD中占8%。
以“Beh9et's disease”“Beh9et's syndrome”和“spinal involvement”为关键词在Pub Med检索, 共收集2000年至2016年发表的文献17篇[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20]。BD并发脊髓受累46例。以男性为主, 起病年龄为中青年(34±11) (表2) 。本研究6例患者均为男性, 发病年龄更早 (平均28岁, 13~37岁) 。
文献报道的BD患者脊髓受累可发生在不同部位, 颈髓、胸髓多见, 亦可累及腰髓, 且部分患者表现为多发或长节段病变 (表2) 。可并发脑实质病变, 包括大脑半球、小脑、脑干均易受累, 而脑干受累最为多见, 且反复发作, 复发次数越多, 预后越差[6]。
本组病例均为颈髓受累, 其中1例合并胸髓受累, 5例先后出现大脑半球/脑干受累。
脑脊液检查有助于疾病的判断, 一项来自日本的研究显示, 在急性NBD中, 发热症状较常见, 脑脊液细胞数显著升高, 同时脑脊液蛋白升高[21]。关鸿志等[22]总结了27例NBD患者 (2例合并脊髓受累) 的脑脊液特点, 约60%患者表现为不同程度蛋白升高 (0.48~1.08 g/L) , 约40%白细胞升高, 且以淋巴细胞为主的炎性反应 (7/11) , 伴不同程度的中性粒细胞比例升高。本组研究显示, 脑脊液压力多正常, 主要表现为蛋白轻度升高, 白细胞数增多, 且淋巴细胞为主的炎性反应 (5/6) 。提示脊髓受累的NBD患者的脑脊液 (cerebro-spinal fluid, CSF) 的特点与其他类型的NBD相似。
脊髓MRI在NBD脊髓受累的判断中起到重要作用, 同时可监测病情发展, 判断预后从而指导治疗。急性期多表现为斑点状或长条状的T2高强度信号, 且受累节段相对较长, 大多超过3个椎体长度, 甚至有整个脊髓受累者, 且大多伴有延髓受累[7]。目前长节段脊髓受累的发病机制还不十分明确, 活检显示, 静脉血管炎在NBD发病机制中起到重要作用[23], 而在脊髓中, 静脉系统组成巨大的网络,互相交错, 形成相互吻合的静脉网, 分布在脊髓表面, 由于静脉炎症, 沿着脊髓多个部位的静脉小血管阻塞导致脊髓的水肿[8]。
BD脊髓受累的临床表现多样, 多以下肢无力为首发症状, 运动感觉异常, 括约肌功能障碍, 性功能障碍等, 偶有下肢的痉挛样抽动等症状, 神经查体均有椎体束征阳性。BD患者临床异质性较高, 且部分表现不典型, 有时患者需经历数年甚至更长时间才相继出现典型的BD临床表现, 患者无特异的血清学自身抗体, 国内外都缺乏足够的早期诊断的有效方法, 影响了疾病的早发现、早诊断和早治疗。2014年新公布的BD分类/诊断标准将神经系统受累纳入到标准, 较1990年ISG标准提高了诊断的敏感性。本研究中2例患者神经系统受累发生在BD诊断之前,临床仅有反复口腔溃疡, 误诊为脊髓肿瘤和多发性硬化, 导致治疗的延误。故对少部分NBD患者以神经系统症状为首发者, 应仔细询问是否存在黏膜溃疡、眼炎等BD相关表现, 并定期随诊, 尽早诊断, 以免错过最佳治疗时机。
目前还没有针对NBD脊髓损害的治疗推荐。急性/亚急性发作的脑实质受累者应给予大剂量糖皮质激素治疗联合免疫抑制剂治疗[24]。研究显示, 硫唑嘌呤、霉酚酸酯能阻止NBD疾病的复发[25], Hirohata等[26]对37例NBD患者进行密切随访, 发现应用甲氨蝶呤能有效降低亚急性期NBD患者的死亡率, 并能通过降低脑脊液IL-6水平阻止病情的发展。Calgüneri等[9]应用激素、环磷酰胺联合IFN-α成功治疗1例BD并发横贯性脊髓炎患者。近年来,TNF-α抑制剂已被用来治疗传统激素联合免疫抑制剂无效的难治性BD患者。神经系统受累时, 推荐用于常规治疗无效和不耐受时, 或疾病复发, 出现进展型神经和系统表现时[24]。Pipitone等[27]研究表明, 英夫利西单抗治疗NBD能有效降低脑脊液中炎性因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平并明显改善患者临床症状。本组患者中1例 (例6) 因急性进展性双下肢无力, 感觉异常, 尿便失禁, 尿潴留, 癫痫大发作, MRI提示脊髓和脑实质多发异常信号, 在激素联合硫唑嘌呤的基础上, 应用英夫利西单抗治疗, 双下肢肌力基本恢复, 尿失禁症状也明显改善, 未再发作口腔及外阴溃疡。
脑脊液IL-6水平可作为监测NBD疾病活动度的指标之一。研究显示, NBD患者脑脊液IL-6水平较复发缓解型多发性硬化、亚急性硬化性全脑炎及非炎症性颅内疾病对照组明显升高, 且脑实质病变明显;与慢性实质性BD相比, 急性发作期NBD的CSF细胞学异常、IL-6水平明显升高, 且其脑脊液细胞数、蛋白水平与IL-6水平相关[28]。已有多例报道托珠单抗可以用于多种免疫抑制剂及TNF-α抑制剂无效的难治性NBD中, 神经症状得到显著改善[29,30]。本组亦有1例因激素联合免疫抑制剂、TNF-α抑制剂效果不佳, 应用托珠单抗治疗, 后复查颈髓MRI病变处长T2信号消失, 但因反复发作, 并合并脑干、大脑半球损害, 患者双下肢无力、括约肌功能及感觉障碍均改善不明显, 提示患者如有多病灶损害, 发作次数越多, 预后越差。有报道, 脊髓受累的NBD患者预后差, 致残率及死亡率均明显升高[31]。表2总结的文献显示, 经激素联合免疫抑制剂/生物制剂积极治疗后, 超过70%患者临床好转, 但仍有部分病例反复复发甚至死亡。本组研究6例患者经积极治疗后5例好转, 仅1例反复复发, 无死亡病例。
总之, BD并发脊髓损害较为少见, 如不及时诊治, 则往往预后不佳, 严重者可致残并影响生活质量, 临床医生应提高对该病的认识, 给予早期诊断和积极治疗, 以改善患者预后。
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