【专家笔谈·儿童肾病综合征危重并发症的诊断和治疗】儿童肾病综合征并发急性肾损伤的早期识别和治疗

引用本文

杜悦, 朱万红. 儿童肾病综合征并发急性肾损伤的早期识别和治疗 [J] . 中国小儿急救医学, 2021, 28(7) : 562-566. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2021.07.004.

作者单位：

作者：杜悦  朱万红

单位：中国医科大学附属盛小儿肾脏风湿免疫科

通信作者：杜悦

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摘要  

肾病综合征(NS)是儿童时期最常见的原发性肾脏疾病之一，急性肾损伤(AKI)是NS的常见并发症，通常继发于低血容量、肾毒性药物暴露和感染等。近年来儿童NS并发AKI发病率有所上升，早期识别、正确诊断及治疗对改善预后至关重要。本文对儿童NS并发AKI的流行病学、病因、发病机制、诊断及治疗的新进展进行阐述。

肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是一种由多种病因引起的以肾小球病变为主的临床综合征，是儿童时期最常见的肾脏疾病之一^[1-2]，以肾病范围内蛋白尿、低白蛋白血症和不同程度的水肿为特征。NS患儿有发生感染、血栓形成、低血容量和急性肾损伤(acute kidney injury，AKI，旧称急性肾衰竭，acute renal failure，ARF)等并发症的风险^[1-3]。NS并发AKI病因复杂，常是多因素的，可继发于有效循环血量减少、急性肾小管坏死、间质性肾炎、肾毒性药物暴露、感染或肾静脉血栓形成等^[3-4]。AKI会加重患儿病情，增加治疗难度。AKI与慢性肾病和终末期肾病密切相关，有文献报道AKI是NS患儿进展为慢性肾脏疾病的重要危险因素^[5]，早期积极治疗NS并发AKI，肾功能不全多数可逆转，预后较好，故早期诊断及正确治疗至关重要。本文就NS中AKI的流行病学、病因、发病机制、诊断及治疗的新进展进行阐述。

1　流行病学

AKI在成人特发性NS中更多见。Smith和Hayslett^[6]最早对这一问题进行了综述，他们回顾了自1966年以来文献报道的79例ARF患者，其中75例为微小病变型(minimal change disease，MCD)；患者的平均年龄为58岁，在NS发病后(29±5)d出现了ARF；14例患者死于尿毒症或需要长期透析，3例失访；在肾功能恢复的患者(n＝58)中，ARF持续7周；他们还注意到，虽然ARF通常归因于容量不足，但大多数患者在纠正容量不足后并没有改善，60%的病例表现出与急性肾小管坏死一致的组织病理学改变。

在儿童，传统上报道的NS患者AKI发病率一直较低，这可能与使用的定义有关，既往的研究采用了较为严格的诊断标准。2000年波兰的一项研究报道特发性NS儿童ARF发生率为0.8%(8/1 006)，他们观察到明显的低白蛋白血症、感染是NS快速进展并发展成ARF的重要危险因素^[7]。一项基于2006至2009年Healthcare Cost and Utilization Project Kids′ Inpatient Database (HCUP-KID)数据库的研究显示，NS住院患儿ARF的发生率为8%^[8]。随着AKI定义的更新和更翔实数据的获得，其发病率较前增加。2018年印度的一项单中心研究报道了355例NS患儿^[9]，AKI诊断采用修订的儿童RIFLE标准(p-RIFLE)^[10]，AKI总的发生率为23.7%，其中p-RIFLE的R期、I期和F期分别为11.2%、7.9%和4.5%。感染、肾毒性药物暴露和激素抵抗NS是AKI发生的主要危险因素。北美中西部儿科肾病联合会对来自17个中心的NS患儿进行了评估，采用相同的p-RIFLE标准，336例患儿AKI发生率为58.6%，615例住院患儿AKI发生率为50.9%(R期27.3%，I期17.2%和F期6.3%)^[1]。其报道的AKI危险因素与前述研究相似。

笔者所在中心2012年统计的原发性NS并发AKI的发病率为13.8%(12/87)^[11]；2020年首都儿科研究所报道的NS患儿并发AKI的发病率为34.2%(71/207)^[12]。美国的一项研究报道儿童NS并发AKI发病率达50.9%^[1]；韩国的一项研究显示，儿童期发病的NS住院患者中，32.2%(29/90)并发AKI^[13]。这些研究一方面说明儿童NS并发AKI的发病率有所上升，另一方面发病率的差异也提示有些地方对NS并发AKI的认识可能不足。

2　病因

2.1　低血容量

多数继发于腹泻、呕吐等消化道症状，或过度利尿，尤其是在严重低白蛋白血症重度水肿的情况下。

2.2　感染

感染是NS发生AKI的常见触发因素，来自巴基斯坦的一项单中心研究观察了119例NS合并AKI患儿，发现56%的病例是由感染引起的，包括自发性细菌性腹膜炎、急性胃肠炎、脓毒症和肺炎^[14]。Rheault等^[1]研究发现，患有感染的NS患儿发生AKI的风险是无感染患儿的2倍(OR 2.20，95%CI 1.44～3.36，P<0.001)。Cavagnaro和Lagomarsino^[15]报道腹膜炎是AKI病例(4/8)的触发条件，推测腹膜炎可能通过腹腔内肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6等细胞因子的升高使肾内外血流动力学恶化。肠道病毒感染时，患者出现发热，加之脱水明显增加，引起外周血管扩张，导致有效循环血量进一步下降，再加上感染本身可引起炎症反应性肾脏间质损伤，最终发生AKI^[16]。

2.3　肾毒性药物暴露

肾毒性药物暴露是NS患儿发生AKI的常见原因^[1，14]。Rheault等^[1]发现NS患儿在住院期间超过半数至少暴露于1种肾毒性药物，20%至少暴露于2种肾毒性药物。常见的药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂和肾毒性抗生素。肾毒性药物的数量、暴露天数和暴露强度的增加均与AKI发生风险增高相关^[1]。

其他不太常见原因包括肾静脉血栓形成、急性间质性肾炎或急性肾小管损伤。极少数患者可能存在急进性肾小球肾炎，这在特发性NS中并不常见，而通常是继发于系统性红斑狼疮、膜性肾病或膜增殖性肾小球肾炎。这些患者肾活检可能显示有新月体形成^[17]。

3　发病机制

NS并发AKI的机制目前尚不完全明确，可能与潜在的血容量不足、蛋白管型阻塞、急性肾小管坏死、肾间质水肿、持续肾小血管收缩或肾小球滤过面积减少等因素有关。

NS患者表现为严重的低白蛋白血症，主要由于大量白蛋白通过滤过屏障导致尿中蛋白明显增加，大量蛋白尿与肾功能损害密切相关，可增加AKI发生机率。其中机制之一是由蛋白管型引起的管内压升高导致滤过功能受损^[18]。肾小球白蛋白大量渗漏可导致肾小管阻塞。肾脏组织学显示，扩张的皮质小管内有许多大的蛋白管型，并伴有足细胞肿胀。含有不同比例白蛋白和球蛋白的管型和蛋白在鲍曼囊中沉淀，肾小管在管型挤压下发生改变。另一种理论认为NS间质水肿诱发了肾小管塌陷。某些系列研究报告了缺血性肾小管损伤和肾小管坏死，但其潜在机制仍不清楚。

Fujigaki等^[19]观察了37例成人MCD患者肾小管上皮细胞的变化，按照KDIGO标准在肾活检时有13例(35.1%)患者发生了AKI；AKI组和非AKI组患者的年龄、高血压病史、利尿剂的使用、蛋白尿和血清白蛋白水平均相似；两组患者肾小管损伤的标志物(尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶和尿α1微球蛋白)均增加，AKI患者增加的更显著；该研究还观察了作为肾小管损伤标志物的波形蛋白的免疫组织化学表达，发现两组波形蛋白阳性小管面积均显著增加；从而得出结论，没有AKI的MCD患者有近端肾小管损伤，当AKI存在时损伤更为严重。

新近的一项研究发现，MCD并发AKI的成人患者在NS发病初期可能有短暂的循环血量不足。Chen等^[20]观察了53例成人MCD患者，发现与非AKI组相比，AKI组血压更高，血清白蛋白水平更低，活检结果显示严重的足突融合、间质水肿和肾小管上皮扁平化；研究还发现AKI患者肾小管和肾小球中内皮素1表达比非AKI患者明显增加。由于内皮素1是一种作用于肾血管的血管收缩剂，可减少肾血流和肾小球滤过率，因此一部分患者在蛋白尿初期存在血管收缩和缺血，这种并发症通常是可逆的。

4　诊断

对患有NS并发AKI儿童的评估有赖于临床表现、AKI严重程度和NS的病因是否已知。大多数病理分类为MCD患儿，只需要详细的病史和查体以及基本的实验室检查，即可确定AKI的病因。一小部分患儿需要肾活检作为初始评估的一部分。如果患儿临床特征不典型，可能提示其他诊断如新月体肾炎或局灶节段性肾小球硬化，通常需要进行肾活检。如果患儿没有明显的发生AKI的风险因素，或对标准治疗措施(容量复苏、停止肾毒性药物、控制感染)没有反应，也可以考虑活检。

4.1　经典诊断标准

目前AKI诊断通常采用RIFLE标准，包括肾功能异常风险(R)、肾损伤(I)、肾功能衰竭(F)、肾功能丧失(L)和终末期肾病(E)。儿童则采用儿科修订的RIFLE标准，即p-RIFLE标准(表1)^[10]。

4.2　NS继发AKI的早期识别

从20世纪50年代初到现在，血清肌酐(serum creatinine，SCr)仍是监测肾功能的一项常用实验室指标，但SCr受年龄、性别、肌肉质量、肌肉代谢和水化状态等因素的影响，并且SCr的升高虽然反映肾小球滤过率下降，特异性很好，但不是一项敏感的指标；而尿量则更易受到容量负荷、药物等非肾脏因素的影响。因此，能在SCr升高之前预测AKI，且能协助AKI的病因诊断，例如能区分肾脏损伤部位如肾小管或肾间质或肾血管损害；鉴别病因，缺血性损伤或毒性作用或混合损伤；能预测AKI损伤程度及持续时间的生物学标志物引起人们的关注。

4.2.1　中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)

NGAL是一种在中性粒细胞和各种上皮细胞中表达的小蛋白，特别是在肾脏的远端肾单位段。正常情况下，NGAL在人体内呈低水平表达，当发生肾缺血性损伤时，肾小管上皮细胞NGAL表达可迅速上升^[21]，比SCr上升早24～48 h。因此，NGAL被认为是一个AKI风险预测和诊断工具，联合尿液NGAL水平及SCr能够提高AKI诊断率，改善患者的管理^[11,22]。然而，血清NGAL水平增高也见于其他疾病，如慢性阻塞性肺疾病、重症胰腺炎、炎症性肠病等^[23]。此外，慢性肾脏病患者NGAL同样升高。合并急性细菌感染时，来源于中性粒细胞的血NGAL也会明显升高。因此血NGAL诊断AKI的特异性不高。

4.2.2　肾损伤因子-1(kidney injury molecule-1，KIM-1)

KIM-1是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，正常肾脏或尿液中检测不到，但一旦发生缺血或中毒性损伤，其在近曲小管上皮细胞表达迅速上调。KIM已被证明是近端肾小管损伤的一个高度敏感和特异的标志物，在损伤后2～3 d达到峰值^[24]。与肾功能正常、慢性肾病患者相比，急性肾小管坏死患者尿液的KIM-1明显升高。尿KIM-1水平能够预测多种原因AKI患者的不良临床结局，如透析和病死率^[25]。由于KIM-1在AKI发生的短时间内明显升高，其作为诊断AKI生物标志物的优势在于其时效性及对缺血性肾损伤的特异性。然而，肾癌患者也可以检出尿KIM-1水平升高，这可能会降低预警AKI的特异性。

既往研究发现，尿和肾组织NGAL和KIM-1在NS并发AKI组患儿中明显升高，说明NGAL和KIM-1是反映肾功能变化的重要细胞因子，对早期判断患儿肾功能损伤有重要的临床意义，提示尿NGAL和KIM-1的改变也可能适用于诊断儿童NS基础上的AKI^[11]。

4.2.3　肝脏型脂肪酸结合蛋白(liver-type fatty acid binding protein，L-FABP)

L-FABP是一种相对分子质量为15 000的游离脂肪酸转运蛋白，由肝脏产生，表达于各器官，在肾脏中，通过巨噬细胞蛋白介导的内吞作用被近端小管重新吸收。正常情况下，尿液中无法检测到L-FABP。AKI时近端肾小管对L-FABP的重吸收减少，L-FABP与结合的过氧化物酶体毒性产物一起排泄到近端管腔中。在急性肾小管坏死、脓毒症、肾毒性、对比剂诱导的AKI、急性心力衰竭和心脏手术后，尿L-FABP在短时间内显著升高^[26]。此外，在重症AKI患者中，尿L-FABP水平很快升高，且不受血清L-FABP水平的影响。然而，尿L-FABP作为AKI标志物可能受一些已经存在的肾脏疾病(如多囊肾、特发性局灶性肾小球硬化等)影响；同时，L-FABP主要在肝脏产生，在合并肝脏疾病时，L-FABP的表达同样受到影响，因此其特异性并不高。

4.2.4　白细胞介素-18(IL-18)

IL-18是由肾小管细胞和巨噬细胞产生的促炎细胞因子，表达于远曲小管、连接小管和集合管。许多研究发现，肾损伤后4～6 h，尿液IL-18浓度开始增加，12 h达到峰值，明显早于SCr^[27]。此外，IL-18具有预测AKI严重程度的潜力。最近的Meta分析发现，IL-18预测儿童早期AKI的诊断值曲线下面积为0.77^[28]。其检测简单、准确，但敏感性和特异性偏低，可由AKI以外的原因导致升高，如糖尿病、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、脓毒症、肝炎等，这一特性限制了其应用。IL-18虽不是早期诊断AKI的首选生物学标志物，但可以联合其他生物标志物，提高诊断价值。

儿童NS并发AKI，早期诊断需要临床医生严格监控病情变化，NS患儿出现恶心及呕吐等消化道症状，可能就是AKI早期，Scr即将升高的临床表现之一，需要及时监测尿量、生命体征，及早监测肾功能。关于儿童AKI的生物学标志物及其cut-off值，可能不仅一个，而是需要几个生物学标志物同时监测，以提示儿童AKI的诊断及其可能病因，需要大规模前瞻性临床研究进一步验证。

5　治疗

AKI的处理主要是对症治疗，一般措施包括液体管理以便恢复细胞外容积，增加有效循环血量。首先应评估患儿的血容量，确定患儿是正常血容量、高血容量还是低血容量？该评估是基于精确记录出入液体量、每日体重、体格检查、血压和脉搏测量，用于指导临床决定是否需要提升有效循环血量。

过去10余年，NS患者用白蛋白替代的同时是否给予利尿剂一直存在争议^[29]。有研究发现虽然输注白蛋白有助于恢复患者血容量，但它很快就从尿中排出，既不会提升血清白蛋白水平，也不会改善肾功能，还可能造成肾小管内蛋白管型加重进而导致AKI。且白蛋白价格昂贵，还有传播血液疾病的风险，我们建议对这些患儿的治疗应个体化。对于重度水肿NS患儿，如果用血浆替代品增加胶体渗透压的同时应用速尿减轻水肿，临床症状很快改善，无AKI的发生，则没有必要使用血液制品提升胶体渗透压单纯改善水肿。提升胶体渗透压的血液制品——白蛋白和血浆，对于NS合并AKI的患儿，疗效可能存在差别。我们的经验认为，血浆在治疗儿童原发性NS重度水肿的疗效明显优于白蛋白和低分子右旋糖酐。在治疗原发性NS重度水肿应用白蛋白后并发AKI的过程中，输注血浆有利于水肿的消退和肾功能的改善，对缓解病情起到更快、更显著的作用^[11]。

治疗NS并发AKI，减轻水肿改善肾功能的同时，还需要注意保持水电解质平衡，保持其他器官功能正常，利尿剂联合治疗应局限于对一种以上利尿剂治疗无效的患者^[30]。

由液体负荷过重引起的严重甚至危及生命的并发症，如肺水肿、心力衰竭、高血压危象，如果利尿治疗疗效不佳，则需要及时进行血液净化治疗。血容量过多、电解质异常、代谢性酸中毒和尿毒症可能需要暂时性肾替代治疗。在少尿情况下，尤其是急性肾小管坏死的患者，透析需要一直持续至肾小管上皮出现明显再生。药物管理对这些患者也很重要，避免肾毒性药物，并尽量减少肾排泄药物，以防止AKI病情恶化。应在整个AKI诊治过程中定期复习药物列表，如果肾功能改善，应根据需要进行重新调整。此外，对治疗范围窄，有效量与中毒量接近的肾毒性药物，应定期进行血药浓度监测。对于NS重度水肿患儿，注意预防感染，减少患儿呼吸道和消化道感染的机会。特异性治疗应根据NS患者发生AKI的病因，如急进性肾小球肾炎的免疫抑制方案或肾静脉血栓形成的抗凝治疗。

儿童NS并发AKI，需要全面精细管理，包括液体负荷，维持体内各种电解质的平衡，减轻水肿，防止感染，保持体内其他器官功能正常，减少肾毒性药物等进行全方位有效管理，帮助患儿度过难关。

6　预后

大多数患者，尤其是那些与肾小球滤过屏障通透性受损有关的轻症AKI患者，在NS缓解时，肾功能恢复正常。伴随肾毒性药物暴露增加，AKI的发生率有增加趋势，NS患者发生AKI的短期和长期影响越来越引起关注。

在北美中西部儿科肾病联合会的报告中，615例NS住院患儿中有313例(50.9%)并发不同程度的AKI，提示这些患儿也需要重症监护；共有168例(27.3%)符合R期标准，106例(17.2%)符合I期标准，39例(6.3%)符合F期标准，12例(2.0%)患儿需要透析^[1]。AKI患儿住院时间较长，且随AKI严重程度增加而延长。Sharma等^[9]报道，肾功能恢复的平均时间随着AKI严重程度的增加而增加，从AKI R期的(15±2)d到F期的(28±5)d。

NS患儿，尤其是那些对激素耐药需要用钙调神经磷酸酶抑制剂治疗的患儿，有发展为慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的风险^[31]。近年来，人们对于AKI-to-CKD连续过程的认识不断提高。然而，关于NS合并AKI进展为CKD的认识，目前没有大规模的临床研究结论。

在AKI后的短期结果分析中，Yaseen等^[14]报道54.6%(65/119)患者3个月时肾功能恢复，4.2%(5/119)死亡，41.2%(49/119)进展为不同程度的CKD；包括17例(14.3%)CKD 2期，18例(15.1%)CKD 3期，10例(8.4%)CKD 4期，4例(3.4%)CKD 5期；与AKI进展为CKD相关的因素包括激素抵抗NS、组织学局灶节段性肾小球硬化、环孢素使用和继发于药物毒性的AKI。

总之，AKI在NS中并不少见，近年来其发病率有所上升。鉴于儿童期NS患病率相当高，而且NS并发AKI的发病率不断上升，因此需要及早识别和有效处理AKI，以防止将来出现并发症和发展为CKD。目前关于儿童NS并发AKI远期预后的资料有限。由其他原因导致的AKI在长期随访中出现不良结局已有报道。需要更多的研究来明确儿童NS并发AKI的远期预后。

参考文献（略）

专家简介：杜悦

教授、主任医师，中国医科大学附属盛小儿肾脏风湿免疫科主任。现任中华医学会儿科分会肾脏学组委员，中华医学会儿科分会儿科继续教育委员会委员，中国医师协会儿科风湿免疫分会委员，世界华人儿科医师协会肾脏病专委会委员，中华预防医学会儿童慢病委员会委员，辽宁省生命科学学会儿肾分会副主任委员。