温度调节的中枢机制
黄禹菡 蔡君婷 翻译 赵双平 校对
关键词：褐色脂肪组织，寒战，发热，下丘脑视前区，下丘脑，压力
摘要：维持体温平衡是中枢神经网络的一项重要功能。这需要复杂的行为调节和自主神经系统协调，以应对环境温度的挑战或能量动态平衡的降低，并支持免疫反应和许多行为状态。本综述概述了控制主要热效应器的中枢神经的解剖学、神经递质和功能关系，包括：皮肤血管收缩调节热量散失、寒战和用于产热的棕色脂肪组织。调节这些温度效应器的核心体温调节网络由相互平行的中枢传出通路组成，这些通路共享一个共同的外周热感觉输入。阐明中枢体温调节的神经通路机制为探索其功能组织、阐明神经元相互作用的分子基础，以及发现调节体温和能量稳态的新治疗方法提供了一个有用的平台。
1.简介
维持稳态是大脑最关键的功能之一，即维持内环境稳定，以支持细胞保持最佳功能，进而支持生命本身。哺乳动物的恒温（即维持相对恒定的核心温度，在大多数物种中约37◦C）需要许多能自主调节的稳态变量的复杂协作。在稍低的环境温度中维持核心温度（TCORE）需要通过棕色脂肪组织(BAT)和寒战产生更多的热量(生热作用)，这是能量稳态的一个重要因素：即我们从饮食中摄取的能量与通过“做功”和产热消耗的能量之间的平衡。需氧性的产热代谢会影响呼吸和酸碱平衡。BAT产热和肌肉产热所需的更多的血流，以及调节热损失的皮肤血流量的改变，都可能成为影响心血管稳态的重要因素。当环境温度高于TCORE时，蒸发散热是降低体温的唯一机制，其可严重破坏水平衡和渗透平衡。体温调节行为的执行（包括热舒适/不适和躯体运动控制系统的复杂整合）也会影响许多稳态系统。最后，向特定的行为状态的改变(例如，睡眠、心理应激、发热或脓毒症免疫反应、冬眠和饥饿)代表新的稳态的形成，即向新的、更合适的TCORE水平的转变，这些都是由温度效应器的活动所确定的。鉴于TCORE的保护作用和稳态的维持之间有复杂的内在联系，大脑中体温调节的主要整合部位（下丘脑的视前区，POA）与负责调节稳态的下丘脑相互接近就不足为奇了。本文综述了控制主要温度效应器体温调节的核心中枢神经回路和主要神经递质机制的研究现状。虽然支持本综述结论的大多数实验数据来自小型啮齿动物，但在成人中发现的代谢活跃的BAT储存库，以及寒战产热作用在人类寒冷防御中的突出作用表明，这一信息与人类TCORE的中枢控制也有关。
可用反射模型反映TCORE的调节，包括作用于POA整合环路的反馈和前馈机制(图1)。TCORE的反馈感觉信号来自内脏、肌肉、脊髓和大脑中的温度感受器(图1)，并提供了对TCORE的综合评估。当检测到核心组织中的温度变化时，就会以负反馈方式(如通过增加TCORE以抑制发热和皮肤血管收缩(CVC))来激活热效应器反应，从而使TCORE恢复到最佳范围。
主要的体温调节前馈感觉信号来自皮肤中的冷热感受器，这些感受器受到环境温度和皮下温度的共同刺激。后者受到皮肤血流水平的强烈影响，使核心的温暖血液与周围环境进行传导接触。刺激皮肤温度感受器引起的反射性体温调节反应是抵御TCORE 免受潜在威胁的早期防线。为了完成这一过程，感觉刺激通过POA(图1)激活温度效应器来引发前馈反应，就像寒冷皮肤刺激产热和CVC的情况一样。当大鼠暴露在4℃环境中2小时，大脑温度没有改变，这一发现可解释前馈系统的重要性。
多种非热信号可以通过影响核心温度调节网络来改变温度效应器的活动。最后，在某些生理情况下，核心体温调节系统的大量输入平衡点必须改变，以获得有益的、稳定的TCORE变化，例如，发热时TCORE升高以对抗感染(图1)，或饥饿、出血或冬眠期间TCORE降低以保存代谢资源。
传统上，中性温度是一个非常狭窄的环境温度范围，在这个温度条件下TCORE仅通过改变CVC的交感输出即可维持。低于中性温度时，寒冷防御机制募集(A)减少热损失的体温调节行为，(B)限制对环境的热损失并保存体内核心的热，以及(C)产热。代谢产热的主要来源是BAT，这主要是ATP合成和利用效率低下造成的，其交感神经输入为富含解偶联蛋白-1的线粒体提供燃料，将质子通量分流到产热中，并使骨骼肌寒战。高于中性温度时，热防御的效应器机制包括：(a)增加热量损失的体温调节行为；(b)皮肤血管扩张和内脏血管收缩从而增加皮肤血流量，以促进表面热量损失；以及(c)蒸发冷却(如出汗)。尽管中枢神经系统是重要的第一反应者，但控制和介导体温调节行为的机制仍未完全确定。此外，由于大多数中枢神经系统的研究对象都是带毛的啮齿类动物，它们不会通过出汗来调节体温，因此关于中枢神经系统调节蒸发冷却途径的信息很少。因此，我们的综述聚焦于中枢神经系统调节CVC、BAT和寒战产热的途径上。
2. 热传入信号
2.1 外周温度感受器
最近，由于已可使用遗传学的方法，我们在神经元热接收的分子基础方面取得了相当令人兴奋的进展，包括瞬时受体电位(Trp)家族阳离子通道在皮肤热感受器中的作用。冷感觉引起冷防御反应涉及TRPM8，这是一种阳离子通道，在轻度降温(<27◦C)时被激活，及薄荷醇，当应用到小鼠皮肤上时，它会引起BAT、寒战和CVC冷防御反应。TRPM8缺乏或阻断外周TRPM8通道会削弱自主神经和行为性冷防御反应，导致轻度低温。尽管TRPM8是环境低温感应器，但TRPM8基因缺陷小鼠轻微的冷防御表型表明，TRPM8缺失可能是一种相对有效的补偿机制，或者存在其他有助于体温调节的皮肤寒冷受体。
参与体温调节的皮肤热感受器更未阐明。TRPM2在初级躯体感觉神经元中表达，并被高温激活，TRPM2缺乏会损害对热环境温度的体温调节行为反应，但不会影响TCORE的昼夜波动。在TRPV1缺陷的小鼠中，TCORE的正常调节不支持由热、香草素或质子激活的TRPV1在体温调节中作为热受体的作用。尽管如此，TRPV1电导的调节(可能发生在影响核心体温调节网络的非热感觉神经元上)可以对温度效应器活动和TCORE产生显著影响。
分布在腹部的内脏神经和迷走神经也含有冷热敏感纤维，表现出温觉特性，表达各种类型Trp通道的迷走神经传入神经元。凭借它们的定位，这种温度感受器可以向中枢温度调节网络提供与TCORE相关的反馈信号。然而，这种热敏信息在体温调节中的作用尚不清楚。骨骼肌也可能含有温度感受器，在运动过程中刺激外分泌出汗方面发挥重要作用。
2.2热传入通路对TCORE的调节
初级冷和热皮肤温度感受器突触位于脊髓和三叉神经脊束核中不同的躯体感觉背角神经元上，它们对无害的皮肤降温或升温做出反应，并向丘脑(即脊髓丘脑或三叉神经丘脑)和桥脑外侧臂旁核(即脊髓臂旁核或三叉神经丘脑)发出投射。这些脊丘皮质通路为感知、定位和辨别皮肤温度提供热传入信号。然而，由于脊髓丘脑皮质通路破坏且经过功能验证的丘脑损毁的大鼠对皮肤降温以及避寒和避热的体温调节行为表现出完整的BAT产热反应，可确定体温调节并不需要这一通路。
另一方面，对环境温度变化的自主体温调节反应，包括皮肤降温引起的寒战和BAT产热，以及皮肤变暖引起的皮肤血管扩张，都需要通过脊髓臂旁通路将皮肤温度感觉信号传递到POA。事实上，双侧LPB受损或失活的大鼠在冷或热条件下都不能保护它们的TCORE，也不能执行体温调节行为来避免无害的冷和热温度。总之，这些发现表明了LPB介导的温度感觉传递在体温调节中的重要性，并突出了丘脑和臂旁神经通路在传递皮肤温度感觉信号方面的分歧，它们分别驱动热感觉和温度调节。因此，调节上行的背角神经元活动不仅会影响我们对外周温度信号的感知（例如，你感觉如何？），还会影响我们对这些信号的自主和行为反应。
从背角到POA的皮肤温度感受器信号驱动前馈体温调节反应，与脑桥LPB中的各种未知输入整合在一起。在LPB神经元，背角神经元突触的轴突投射到视前正中核(MnPO)(图2)。在大鼠中，冷暴露(4℃)可激活下丘脑外侧的LPB-MnPO神经元(LPBel)，热暴露(36℃)可兴奋LPB-MnPO神经元的背侧(LPBd)，但这些神经元很少对伤害性刺激做出反应。温度敏感型脊髓背角神经元可能是谷氨酸能的，因为LPB中的谷氨酸受体拮抗剂消除了皮肤热感受器诱发的反应，而LPBel和LPBd中的谷氨酸受体刺激分别引起BAT发热和皮肤血管扩张，模拟了对环境降温和升温的体温调节反应。这些观察确定了LPB-MnPO神经元的两个神经元群体：LPBel中的神经元传递无害的冷感，而LPBd中的神经元传递皮肤热感受器感受到的无害的热度。静脉注射TRPM8拮抗剂可以减缓LPBel中皮肤冷激活神经元的放电支持这一模型。
皮肤冷应性和热应性LPB神经元均表达转录因子FoxP2，半数皮肤热应性LPBd-POA投射神经元也表达前强啡肽，但不表达冷应性LPBel神经元。这些温度敏感型LPB基因标志物可能允许光学和化学选择性地控制冷和热传入通路。此外，LPB-MnPO神经元可能是谷氨酸能的，因为刺激LPB神经元引起的反应可通过拮抗MnPO中的谷氨酸受体而消除。在表达FoxP2的LPB神经元中，谷氨酸能神经元标记物而不是GABA能标记物的表达也支持温度敏感型LPB神经元的谷氨酸能表型。
2. 调节温度效应器活性的传出环路
中枢神经系统对交感介导的CVC流出和BAT产热以及躯体运动神经元控制的寒战的体温调节的控制，是通过平行但不同的、效应器特异性的、整合/传出的环路共享的共同外周热感觉输入来实现的。
3.1.控制BAT的传出神经通路
控制BAT产热的传出神经通路由神经元组成，这些神经元的兴奋导致BAT节后交感神经活动(SNA)和BAT产热的增加。对下丘脑背内侧核/背侧区(DMH/DHA)神经元的兴奋性驱动也应包括在控制BAT的传出通路中，但DMH/DHA神经元的兴奋来源尚不清楚。
3.1.1.控制BAT产热的交感运动系统。
控制BAT产热的交感运动系统由BAT交感节前神经元组成，支配交感神经节细胞，而交感神经节细胞又支配BAT库。肩胛间BAT库是啮齿动物中最大的BAT库，可能相当于成年人的锁骨上BAT库。支配大鼠肩胛间BAT的BAT交感神经节细胞位于前四个胸交感神经节。尽管它们的功能仍然是个谜，但在大鼠和人的每个胸交感神经节的腹面上都有一个BAT库。支配肩胛间BAT的神经节细胞的数量以及BAT对寒冷的交感反应的幅度受到发育因素的影响，包括出生后早期是否存在寒冷的挑战。
3.1.2交感运动前神经元驱动BAT产热。
BAT交感节前神经元的兴奋性主要由它们来自BAT交感运动前神经元的脊髓上输入控制，尽管它们也接受节段性感觉输入。功能最显著的BAT交感前运动神经元在延髓头端腹内侧，集中在中缝苍白头端核(rRPa)，但包括中缝大核和丘脑旁区(PaPy)的一些神经元。在肩胛间BAT接种伪狂犬病病毒后，rRPa/PaPy区的神经元在早期存活时一直被逆行标记。虽然在BAT注射伪狂犬病病毒后，A5区、延髓头端腹外侧区(RVLM)和下丘脑室旁核(RVLM)的神经元被感染，但冷暴露时只有rRPa/PaPy区和下丘脑室旁核的神经元被激活。在正常人中，无害的皮肤低温显示与啮齿动物rRPa相对应的人类髓质区域内的活动增加。
rRPa/PaPy区的脊髓投射神经元是BAT交感节前运动神经元的候选神经元，可以含有谷氨酸能神经元(VGLUT3)、5-羟色胺能神经元和GABA能神经元的表型标记，并且VGLUT3和5-羟色胺(5-HT)的终末与交感节前神经元相对。BAT交感节前神经元放电也存在解剖学基础受GABA、促甲状腺素释放激素、P和儿茶酚胺运动神经节前输入的影响。
冷暴露、前列腺素(PG)E2等热反应原或心理应激可激活rRPa/PaPy中含有VGLUT3和5-HT的神经元，并且，激活脊髓中间外侧核中的谷氨酸或5-HT受体可增加BAT SNA和BAT产热。阻断脊髓中间外侧核中的谷氨酸受体可抑制激活rRPa神经元所引起的BAT产热。脊髓中间外侧核中的5-羟色胺增强了脊髓中间外侧核中谷氨酸受体激活BAT SNA的作用。脊髓5-羟色胺受体的阻断逆转了BAT SNA的冷激活，缺乏中枢5-羟色胺能神经元的小鼠在冷暴露期间表现出迟钝的BAT产热。因此，rRPa谷氨酸和5-羟色胺能传入脊髓中间外侧核，其中至少部分直接到达BAT交感节前神经元，这对于确定BAT SNA和BAT产热是至关重要的。
在控制BAT SNA的脊髓中间外侧核中，谷氨酸和5-羟色胺能输入的某些影响是通过脊髓中间外侧核附近的脊髓中间神经元介导的，可能包括GABA能中间神经元，它们接受含有VGLUT3和GAD67的终端，这与rRPa/PaPy中BAT前运动神经元的输入一致。脊髓中间外侧核GABA能神经元上5-HT1A受体的激活参与5-HT对BAT交感节前神经元谷氨酸能传入的增强作用。
rRPa/PaPy区BAT交感前运动神经元的谷氨酸驱动活动对于BAT产热的体温调节和发热激活是必不可少的。抑制rRPa/PaPy中的神经元可抑制寒冷诱发的BAT产热并降低TCORE。多种刺激通过激活rRPa/PaPy中的BAT交感前运动神经元来增加BAT的产热，包括DMH/DHA中神经元的去抑制，POA中的促肾上腺皮质激素释放因子受体的激活，全身应用瘦素，以及心理应激。因此，rRPa/PaPy中的BAT交感前运动神经元是控制BAT SNA的脊髓中交感兴奋驱动至BAT交感节前神经元网络的主要最终共脊髓通路。
我们才刚刚开始了解调节rRPa/PaPy中BAT交感前运动神经元放电的复杂局部微电路和神经化学相互作用。rRPa内BAT交感前运动神经元的放电主要导致紧张活性的谷氨酸能兴奋性和GABA能抑制性输入的平衡点。这些输入的有效性可以被调节，例如从下丘脑外侧穹隆周区到rRPa的食欲素输入。rRPa神经元表达N-甲基-D-天冬氨酸和海人酸谷氨酸受体，这两者的激活引起BAT SNA的强烈增加。冷暴露或PGE2诱导发热时，由于DMH/DHA内神经元对BAT交感前运动神经元的谷氨酸能兴奋增加，BAT SNA和BAT产热的体温调节增加。但在温热条件下，DMH/DHA对rRPa的激发作用减弱。此外，GABA能输入，包括POA(53，82)的输入，以及胆碱能和甘氨酸能到rRPa的输入，优先于非DMH/DHA谷氨酸到rRPa以维持低水平的BAT SNA的驱动。rRPa中表达VGLUT3的神经元有丰富的GABA能输入，包括那些来自延髓网状核的GABA能神经元，饥饿时刺激这些网状核可以抑制BAT产热，减少能量消耗。
3.1.3.DMH/DHA BAT交感兴奋性神经元为rRPa内的BAT交感前运动神经元提供温觉调节兴奋性。
在热环境条件下，切断POA的尾侧神经轴可以增加BAT SNA和BAT的产热作用。然而，仅在下丘脑尾侧横切并不会增加热环境大鼠的BAT产热，而是逆转了PGE2诱导的BAT SNA和BAT产热的增加。这些观察结果与POA(见下文)的BAT交感神经抑制传出相一致，也与POA和头端中脑之间BAT产热的兴奋性驱动的一个重要来源相一致。随后的研究发现DMH/DHA是含有BAT交感兴奋神经元的区域，rRPa/PaPy中的BAT交感兴奋性神经元为BAT(和心脏)交感前运动神经元提供必要的谷氨酸驱动，这是在寒冷暴露、发热和应激时BAT产热(和心率)增加所必需的。
DMH/DHA内的一簇神经元直接投射到rRPa，并与肩胛间BAT突触相连。给予内毒素、冷暴露或心理压力均会增加BAT的产热，激活DMH/DHA中的神经元。在DMH/DHA表达VGLUT2的谷氨酸能神经元直接投射到rRPa/PaPy的VGLUT3阳性交感前运动神经元，光刺激从DMH/DHA到rRPa单突触传递引起BAT产热和心血管刺激，模拟对寒冷、炎症和应激的反应。小鼠DMH/DHA中谷氨酸或γ-氨基丁酸能神经元的激活可引起TCORE和活动的增加，尽管BAT的生热作用是否对这些增加有贡献尚未得到检验。
DMH/DHA内BAT交感兴奋性神经元的放电主要由其紧张活性的谷氨酸兴奋性和GABA能抑制性输入的平衡决定(图1b)。BAT SNA和BAT产热的热、冷或应激刺激要求DMH/DHA中神经元的谷氨酸能激活超过它们的GABA能抑制输入，从而在热环境下维持低水平的BAT SNA和BAT产热。GABA能和谷氨酸能输入对DMH/DHA内BAT交感兴奋神经元的活动提供主要的温度感觉调节，其来源为如下所述的POA内的温度调节整合回路。许多小鼠DMH/DHA促进生热神经元表达瘦素受体，它可以为BAT交感前运动神经元的温度调节兴奋性提供代谢调节。
3.2.控制寒战生热的传出神经通路
骨骼肌寒战，包括快速、反复的骨骼肌收缩导致ATP不完全利用而产热，是人类寒冷防御和发热温度效应器反应中产热最多的。寒战生热的产生有两个阶段：显性、局部肌肉收缩和紧张性运动神经元放电的增加。与BAT的生热作用一样，因为寒战的生热作用依赖于能量消耗，所以寒战的温度调节控制对与能量平衡和燃料底物的可用性有关的代谢信号很敏感。
3.2.1.寒战的脊椎机制
寒战时的骨骼肌收缩是一种不自觉的躯体运动反应，其目的是产热。它们是由位于脊髓腹角或后脑的面核和三叉神经核的阿尔法运动神经元驱动的。在寒战过程中，专门调节其放电的至α运动神经元的输入是未知的。至少产生基本节律性寒战所需的神经机制可能存在于脊髓中，因为在降温脊髓可以使脊椎动物产生寒战。此外，寒战振荡的节律不一定是由到腹角的棘上运动神经前部输入普遍施加的，因为不同脊椎水平控制的肌肉组中同时寒战的节律通常不具有恒定的相位关系。γ运动神经元(纺锤运动神经元)可能也在寒战的传出通路内，因为γ运动神经元的中枢激活及牵张反射可以驱动寒战的紧张成分，它似乎在产生阶段性寒战收缩中起着重要但不是必不可少的作用。
3.2.2.肌肉寒战的躯体运动前神经元
rRPa/PaPy区域可能含有一群神经元，它们作为肌肉寒战的躯体前运动神经元发挥功能。rRPa/PaPy神经元的活动是冷诱发和发热寒战所必需的，因为在注射GABA或5-HT1A受体激动剂抑制rRPa/PaPy神经元后，寒战肌电流立即停止。皮肤冷诱发的γ-运动神经元的激活依赖于rRPa中神经元的活动。由于rRPa/PaPy中的谷氨酸、γ-氨基丁酸和5-羟色胺能神经元投射到脊髓，这些神经递质在腹角的释放可能在肌肉寒战的调节中发挥作用。
3.2.3rRPa/PaPy的输入调节肌肉寒战。
rRPa内肌肉寒战前运动神经元的放电主要由其兴奋性和抑制性输入的平衡决定。GABA能输入潜在地由外侧POA腹侧部分(VLPO)的神经元驱动，至rRPa/PaPy区神经元以阻止在热环境条件下的寒战肌电活动。rRPa中5-HT1A受体激活后寒战的抑制揭示了局部释放5-HT显著减少寒战的可能性。DMH/DHA中的神经元，很可能是那些投射到rRPa/PaPy的神经元，为rRPa/PaPy中寒战的运动前神经元提供了温度调节寒战所需的兴奋性输入，因为抑制DMH/DHA中的神经元可以消除冷诱发和发热寒战。热条件下阻断rRPa的GABA受体引起的强烈寒战反应也揭示了存在的驱动寒战的rRPa神经元显著的紧张兴奋性输入，但这不太可能来自DMH/DHA中的神经元。
3.3.控制皮肤血管收缩的传出神经通路
CVC介导的热能在身体核心内的滞留有助于在亚中性温度环境下维持正常的TCORE，并在发热期间提高TCORE(图1)。皮肤血管扩张是由于皮肤或核心变暖对CVC SNA的抑制导致的，并增加了身体核心向环境的热能转移，降低了体温过高的可能性。这些体温调节性CVC反应在寒冷时伴随着内脏血管和静脉扩张，在炎热时伴随收缩，这些反应支持血流分布显著的体温调节变化。在人类中，交感血管扩张性流出是高温环境下皮肤血流量增加的主要原因。从POA的温度调节整合区以及脑干中不明来源区域发出的下行兴奋性和抑制性通路的平衡，控制着脑干中CVC交感前运动神经元的活动水平，调节皮肤血流(图1b)。
CVC的交感节前神经元位于胸腰段脊髓的中间外侧核。这些细胞主要投射到支配皮肤血管及吻合的椎旁、CVC交感神经节细胞。CVC的交感节前神经元的放电主要由延髓腹内侧(包括rRPa和PaPy)和RVLM的CVC交感运动神经元的输入控制。来自大鼠尾动脉的伪狂犬病病毒逆行追踪研究一致支持CVC交感运动神经元在这两个区域的存在，并表明rRPa/PaPy中的这些神经元可以是谷氨酸能的(表达VGLUT3)和/或5-羟色胺能的，而RVLM中的神经元包括C1神经元，且可能是谷氨酸能的。在A5去甲肾上腺素能细胞群、下丘脑外侧区和下丘脑室旁区也观察到来自大鼠尾动脉的伪狂犬病病毒标记，但这些神经元在控制CVC的功能方面尚不清楚。
激活rRPa中的神经元可引起CVC扩张，并阻止由升温POA引起的皮肤血管扩张。抑制rRPa中的神经元活动会引起皮肤血管扩张。人类脑干中类似区域的神经元被皮肤降温激活。RVLM还含有CVC交感前运动神经元，它通过向CVC交感节前神经元提供重要的兴奋性驱动，与rRPa中主要的CVC前运动神经元的热调节兴奋协同作用，从而促进体温调节反应。在决定CVC SNA时，脊髓中间外侧核内5-羟色胺和谷氨酸神经递质之间也存在互补的相互作用。阻断脊髓5-HT2A受体可显著降低CVC SNA对rRPa的反应刺激，这种刺激可通过随后阻断脊髓谷氨酸受体完全消除
rRPa/PaPy内CVC交感前运动神经元的放电主要由其紧张活性的谷氨酸能兴奋性和GABA能抑制性输入的平衡决定。阻断rRPa的GABA受体可阻止视叶前热引起的CVC抑制，拮抗rRPa上的谷氨酸受体可阻断冷诱导的CVC SNA的增加。由于冷诱发和发热激活的CVC SNA不受DMH/DHA神经元活动抑制的影响，因此确定参与CVC交感前运动神经元放电温度调节的rRPa输入的研究主要集中在不包括DMH/DHA的直接或间接POA-rRPa通路上，如下所述(见第4.3.1节)。然而，在热环境的大鼠中，POA尾端横断会引起CVC SNA的显著增加，但进一步横断DMH和中脑被盖并不能降低升高的CVC SNA。这些结果与以下两条相一致(A)POA下行调节rRPa内CVC交感前运动神经元活动的热活性主要是抑制作用；(B)存在不明来源的脑桥尾侧对rRPa内CVC交感前运动神经元的强烈的紧张性兴奋(图1b)。结果表明，rRPa对CVC交感前运动神经元的活动存在强烈的紧张性兴奋(图1b)，这些结果与(A)POA下行调节rRPa的CVC交感前运动神经元活动的主要抑制作用相一致。
4.视前区域环路整合温度调节
在下丘脑的前端，POA是整合各种感觉信息(包括TCORE和皮肤(环境)温度)以调节POA神经元的下行命令输出的主要部位，且POA神经元调节对温度效应器的兴奋性驱动(图1)。
4.1.视前区含有热敏性神经元。
POA含有热敏神经元，其中许多是放电频率随局部组织温度的升高而增加，随POA温度的降低而降低的热敏神经元。POA局部升温及温度模式引起热防御反应，包括皮肤血管扩张和唾液分泌，而这一区域的局部降温引起BAT寒战的生热，这一发现支持热敏感POA神经元的重要的体温调节作用。这些发现构成了这样一种观点的基础，即POA中热敏神经元的放电反映了TCORE(即大脑温度)，并有助于负反馈信号(图1)，从而抑制热获得性温度效应器的活动。POA中的热敏神经元可能将皮肤温度感受器的输入与大脑的温度感觉结合起来，因为皮肤降温减少了热敏POA神经元的紧张性放电，并增加了它们的温度敏感性。
虽然这些神经元在调节TCORE的POA回路中起着关键作用，但它们固有的温热敏感性在体温调节中的意义尚不清楚。例如，突触活动可以强烈地调节温度敏感性的程度这使得这些下丘脑神经元具有一种可变和适应性的特性，特别是在体内无数潜在的突触输入和受体配体(例如PGE2)作用于这些神经元的情况下。此外，来自皮肤、内脏和肌肉的热信号可在大脑温度升高之前启动热防御反应。从这个角度看，POA神经元的温热敏感性可能是限制高热的前馈驱动的最重要因素，正如所提出的温觉通道TRPM2在限制TCORE的发热升高中的作用那样。在TRPM2基因缺陷的小鼠的缺乏体温调节表型与这种作用相一致，尽管在表达TRPM2的POA神经元缺失后是否也是如此还有待确定。
虽然已获得一些热敏性POA神经元的遗传特征，但热敏性POA神经元的特异性标记尚未确定，这减缓了理解其温度敏感性的基本原理，神经解剖学联系，神经递质机制，以及POA温度调节回路中的作用的进展。在体外鉴定的大多数POA热敏神经元是GABA能神经元，这与它们对控制热获得性温度效应器的传出回路活动的预期抑制作用是一致的。
4.2.GABA能视前区神经元控制温度效应器传出回路
POA含有热激活的GABA能神经元。GABA能投射神经元位于MnPO、内侧视前区(MPA)和VLPO(图2)。许多POA GABA能神经元接受皮肤温觉信号并被其激活并有许多表达前列腺素EP3受体(EP3R)。
POA GABA能投射神经元与温度效应器传出回路有功能性联系。
DMH/DHA和rRPa/PaPy接受GABA能POA神经元群体的投射，GABA能POA神经元被皮肤热感觉信号以及那些表达致热介质PGE2的EP3R的神经元激活(见第4.5节)。
由于BAT产热和CVC SNA的增加，POA尾侧的脑横断时TCORE升高。阻断DMH/DHA或rRPa/PaPy中的GABA受体可引起BAT和寒战生热以及CVC。
4.3.视前区神经元整合热输入对温度效应器传出回路的抑制调节
中枢和外周温度感觉信号调节POA GABA能投射神经元的活动，从而调节这种对DMH/DHA和/或rRPa/PaPy中促进热量获得的神经元放电的有效抑制调节，以适当调整环境条件下的产热和CVC(图1b和2a)。
4.3.1.GABA能视前区投射神经元调节温度效应器传出回路。
抑制MPA并向外侧视前区延伸中的神经元可刺激寒战、新陈代谢和CVC，从而增加TCORE。刺激MPA神经元可抑制皮肤降温诱导的BAT和寒战产热。以下发现支持该观点：GABA能POA投射神经元直接或间接地被来自LPBd的皮肤温觉输入激活，这些神经元分布在MPA和MnPO内，并向DMH和rRPa提供下行紧张抑制性输入，以确定交感和躯体运动流出到体温调节效应器的水平(图1b和2a)。
MnPO和MPA内对DMH和/或rRPa具有下行紧张性抑制作用的GABA能POA投射神经元可能包括表达垂体腺苷酸环化激活肽(PACAP)和脑源性神经营养因子(BDNF)的神经元。它们通过LPBD被皮肤升温信号激活，但不受降温的影响，并且它们不表现出监测TCORE的热敏神经元所预期的固有的热敏性。在DMH中对它们的轴突终末进行光遗传刺激可以减少BAT的产热作用，但不影响CVC。因此，GABA能、表达PACAP/BDNF的POA神经元向DMH内的神经元提供皮肤热敏的抑制输入，以减少BAT的产热。POA中的这个或另一个GABA能基团可能绕过DMH，通过紧张性抑制性单突触传递到rRPa来控制CVC。
vLPO内的GABA能POA投射神经元也对产热具有下行抑制调节作用。小鼠vLPO中的GABA能神经元在热环境中被激活，其DMH终末的光遗传刺激降低了TCORE。同样，大鼠vLPO中的产热抑制神经元在热环境下也是活跃的，因为抑制vLPO中的神经元或阻断vLPO中的谷氨酸受体可以激活BAT和寒战生热。刺激大鼠vLPO神经元抑制降温诱导的BAT和寒战产热，依赖于γ-氨基丁酸(GABA)能输入至rRPa。MnPO/MPA和vLPO GABA能群在体温调节效应调控中的功能分化还有待研究。
虽然vLPO是否直接接受来自LPBd的皮肤温觉输入尚不清楚，但温觉的传递可能是由MnPO到vLPO的谷氨酸能局部投射介导的(图2a)。化学发生或光发生刺激谷氨酸能MnPO神经元可以减少降温引起的氧耗增加(生热)，并引起皮肤血管扩张，导致亚中温的低温。这些低温反应可能代表支配vLPO的MnPO内谷氨酸能中间神经元的皮肤温觉激活。
4.3.2.皮肤对视前区的热输入调节BAT和寒战的生热作用。
MnPO(图2)是从LPB接收皮肤热传入信号的主要POA区域。皮肤冷却激活的MnPO神经元驱动POA回路机制，增加冷防御温度效应器的活性。皮肤降温刺激LPBel中的神经元增加冷激活的MnPO神经元的谷氨酸能兴奋，从而导致BAT的激活和寒战生热。如果MnPO中的冷激活神经元是GABA能中间神经元，抑制MnPO和MPA中对DMH和rRPa提供紧张性抑制的热敏GABA能POA投射神经元，则发热的传出回路的去抑制可能有助于这种生热刺激(图1b和2a)。MnPO神经元活性增加兴奋发热传出回路也可能有助于MnPO神经元激活后的发热。MnPO中神经元的失活可以消除皮肤降温诱导的BAT和寒战发热。这可能是移除热敏型GABA能POA投射神经元的抑制性驱动和/或温度效应器传出回路的兴奋性输入相结合的结果。在热环境中，来自LPBd的皮肤温觉输入刺激MnPO神经元直接或间接激活MnPO和MPA中对热敏感的GABA能下行投射神经元，从而抑制生热传出回路(图1b和2a)。值得注意的是，刺激皮肤寒冷温度感受器引起的温度效应反应将因皮肤热激活的MnPO输入的活性降低而增强，反之亦然。
4.3.3.视前区对皮肤血管收缩的调节。
皮肤温热可增加LPBd对热激活MnPO神经元的谷氨酸能兴奋，抑制CVC SNA，导致皮肤血管扩张。这些CVC对皮肤升温的反应可通过抑制MnPO神经元或阻断其谷氨酸能受体被消除。因此，POA的MnPO和/或MPA区神经元的活动是抑制rRPa内CVC交感前运动神经元对皮肤变暖反应的放电所必需的。激活小鼠前侧MnPO上的GABA能、热激活神经元或小鼠前腹侧MnPO上的谷氨酸能神经元均可抑制CVC。综上所述，这些结果与MnPO和MPA中的GABA能投射神经元是一致的，可能接受来自热激活的MnPO谷氨酸能中间神经元的兴奋性输入，为rRPa中的CVC交感前运动神经元提供热激活的抑制性驱动。控制CVC的GABA能POA投射神经元的群是否不同于那些调控产热的投射神经元，从而可能解释了激活这些温度效应器的不同的温度阈值，这一点还有待研究。
皮肤冷激活的MnPO内轴突投射到rRPa的神经元可以为rRPa的CVC前运动神经元提供兴奋性驱动，因为热环境大鼠MnPO区神经元的去抑制激活了CVC SNA，且随着冷诱发的CVC SNA的增加，可通过拮抗rRPa中的谷氨酸受体阻止。然而，CVC SNA在尾侧脑桥脑横断后持续增加这一发现，揭示了从一个尚未确定的脑干部位对CVC运动前神经元的紧张性兴奋性驱动。随着冷传入活动的增加和温感觉输入的减少，对GABA能POA投射神经元的抑制作用增强，从而解除rRPa的CVC交感前运动神经元的活动的抑制，其活动随后被谷氨酸驱动所维持，该驱动可能来自MnPO的冷激活神经元和下脑干的未知来源(图1b和2a)。
4.4.温度效应器传出回路的兴奋性调节
目前的体温调节中枢网络模型和研究将亚温区到超温区的温度效应反应归因于GABA能POA投射神经元对DMH/DHA和rRPa中温度效应器传出回路的抑制性调制。然而，由于DMH/DHA和rRPa中促进热获得的神经元的放电代表了它们的兴奋性和抑制性输入的整合，因此只有在了解了这些促进热获得的神经元的兴奋性输入的来源和调节之后，才能获得核心体温调节网络的全面模型。交感神经(或躯体，用于寒战)传出神经是如何产生兴奋的，这一问题几十年来一直困扰着研究人员，尤其是心血管领域的研究人员，至今仍无答案。
关于温度效应器传出回路的兴奋性输入，rRPa中谷氨酸受体的激活介导了冷诱发的CVC SNA的增加；然而，该输入的POA和脑干来源仍有待验证。谷氨酸能兴奋性输入到DMH/DHA和rRPa中的神经元维持发热期间BAT升高的产热作用，尽管尚未证实，但冷诱导时的产热增加也有类似的依赖性。DMH/DHA中的神经元向rRPa介导的应激诱导的BAT产热提供谷氨酸能兴奋，但这在冷或PGE-2诱导的产热中尚未被直接证明。MnPO是DMH和rRPa驱动寒冷防御反应的潜在兴奋性输入来源。MnPO含有一群谷氨酸能神经元，它们投射到DMH/DHA，并与BAT突触相连。这些MnPO神经元可以兴奋DMH/DHA中促进产热的神经元，因为用MnPO注射39个残基的漏斗结节肽(TIP39)激活这种谷氨酸能传入DMH/DHA会引起体温升高，而失活则限制了冷防御产热。皮肤降温激活MnPO投射到rRPa的神经元。抑制MnPO中的神经元可逆转降温和前列腺素E-2(PGE-2)诱导的BAT产热增加。因此，依赖于皮肤冷却的谷氨酸能从MnPO传递到DMH和rRPa可能会增加这些兴奋性神经元的兴奋性，从而驱动冷防御反应(图1b和2a)。
然而，DMH和rRPa也接受来自其他来源的兴奋性输入(图1b和2a)，因为切断POA的GABA能和谷氨酸能传出都会引起强烈的BAT产热和CVC。这些实验表明，DMH/DHA神经元存在一种强大的兴奋性输入，其来源尚不清楚。类似地，在DMH尾侧脑横断的大鼠解除rRPa神经元抑制后，BAT SNA的大幅增加揭示了rRPa内BAT交感前运动神经元的兴奋性驱动的脑干来源。类似的横断实验揭示了rRPa中CVC前运动神经元的一种紧张性活跃的脑干兴奋源。一旦确定了这些紧张性兴奋驱动的来源，一个关键的问题将是什么机制支持它们的紧张性放电。
4.5.感染过程中引发发热的视前机制
实验性发热时全身感染或炎症或全身注射脂多糖可刺激脑血管内皮细胞(137例)和某些外周组织(138例)中致热介质前列腺素E2(PGE2)的生物合成。局部和血液传播的PGE2通过分布于MnPO和MPA的POA神经元中的EP3Rs(图2b)触发热效应反应，包括CVC，以及模拟寒冷防御反应的BAT和寒战(寒战)产热。
EP3R是前列腺素E受体，主要负责其致热作用，因为EP3R缺陷的小鼠不会对PGE-2、白细胞介素-1β或脂多糖产生反应而发烧。EP3R与抑制性GI蛋白的偶联(降低细胞内cAMP水平)，PGE2降低的POA cAMP水平，以及磷酸二酯酶抑制抑制cAMP降解使PGE2诱导的发热减弱，这些都支持目前的模型，在该模型中，PGE2抑制MnPO和MPA中EP3R表达的神经元是激活保温和生热，从而提高发热中TCORE的基础。许多表达EP3R的POA神经元是GABA能的，包括投射到DMH和rRPa的两个不重叠的群体。在接种BAT的伪狂犬病病毒感染的MPA神经元中，约有40%的神经元表达EP3R(56个)。这些数据表明，发热时温度效应器的激活依赖于PGE2介导的对EP3R表达的GABA能POA神经元的抑制，这些神经元对DMH和rRPa提供向下的紧张性抑制，从而抑制驱动生热和CVC的兴奋性外流。
5.行为体温调节的中央环路
以啮齿动物在热和冷环境中的寻冷和寻暖行为为例，自发的体温调节行为旨在调节环境温度以优化自主体温调节机制的效率，包括降低生热的能源成本和蒸发散热损失的水成本。这种本能行为是变温动物体温调节的主要模式，甚至对于哺乳动物也很重要，当它们处于严酷的温度环境，自主体温调节效果不佳的情况下。
人类的体温调节行为旨在避免热不适或不愉快，并获得温度愉悦，这与大脑皮层和杏仁核中与情感有关的区域的参与相一致，这些区域被皮肤无害的热刺激而激活。出乎意料的是，脊髓丘脑皮质通路的消融对大鼠的避寒或避热行为没有影响，这表明行为体温调节独立于大脑皮层对皮肤温度的感知。在抑制LPB神经元后这些温度调节行为消失，表明LPB介导了行为温度调节的热感觉传入信号，就像它对自主温度调节所做的那样。虽然LPB将疼痛信号传递到杏仁核，但与介导POA温度感觉输入的神经元不同，它们可能是由LPB神经元介导的。然而，POA是否参与行为体温调节存在争议。POA的损害会极大的削弱自主体温调节，但不影响操作性体温调节行为或热或冷寻求行为。然而，POA的局部加热和降温可以诱导温度调节行为来逆转TCORE的变化。光遗传刺激POA中的可由皮肤变暖激活的PACAP/BDNF神经元，可引起求冷行为。因此，从LPB到POA的皮肤温度传感输入可能通过DMH刺激体温调节行为。传递给POA的温度感觉信号如何导致热舒适和不适的产生，从而激发行为温度调节，这一点尚不清楚。
6.展望
在理解中枢神经系统中专门的体温调节网络的功能组织方面已经取得了相当大的进展，该网络为体温调节效应器提供了基本的神经控制：体温调节行为、CVC、BAT和寒战产热作用。这些知识为未来的研究提供了一个基本的框架，以解决该领域的许多问题中的一些问题。决定温度效应器活性的关键传出神经元的兴奋性驱动背后的分子和神经基础是什么？POA中怎样的机制决定了不同温度效应器激活的不同阈值温度？伴随不同行为状态的TCORE改变的神经机制是什么？这些行为状态是由大量到核心体温调节网络的非热输入引起的，或者被描述为脑损伤后的神经源性发热？TCORE的昼夜节律和睡眠相关变化是如何产生的？通过怎样的神经机制来解决动态平衡冲突(例如，炎热环境中的血容量与蒸发冷却)？如何利用我们对冬眠/迟钝哺乳动物体温调节网络变化的理解来实施治疗方法(例如，低温)以改变TCORE和新陈代谢？