干货！321个参比制剂未通过审议原因分析
为推进仿制药一致性评价工作，总局自2017年3月17日，分批次陆续公布仿制药参比制剂目录，供企业进行仿制药/一致性评价研发工作选择参比制剂。为规范仿制药审评和一致性评价工作，优化工作程序，强化服务指导，保证公平、公正、公开，药审中心开始组织遴选参比制剂，并于2019年3月28日开始公示仿制药参比制剂目录征求意见稿。截止目前，参比制剂共分为正式通稿、征求意见稿、增补_征求意见稿、未通过审议品种目录、无推荐参比、参比制剂调出品种目录六类。下面，我们来看看未通过审议品种目录。
未通过审议品种目录最开始出现在CDE发布的《化学仿制药参比制剂目录（第二十五批）》（征求意见稿）中，截止目前已公布321个，近300个品规。总的来说，每一批公布的数量没有规律，第43批数量最多。
征求意见稿历史批次未通过审议参比公布情况：
第二十五批：7个；
第二十六批：22个；
第二十九批：4个；
第三十批：9个；
第三十一批：20个；
第三十二批：8个；
第三十三批：5个；
第三十四批：1个；
第三十五批：9个；
第三十六批：1个；
第三十七批：1个；
第三十八批：9个；
第三十九批：1个；
第四十批：2个；
第四十一批：13个；
第四十二批：8个；
第四十三批：44个；
第四十四批：30个；
第四十五批：26个；
第四十六批：12个；
第四十七批：29个；
第四十八批：25个；
第四十九批：35个；
未通过审议原因：
参比制剂遴选未通过审议的主要原因如下：
安全、有效性问题：
a. 拟申请参比制剂缺乏完整充分的安全有效性数据，审议未通过。如：日本共和薬品工業株式会社的盐酸甲氯芬酯片、法国Fresenius Kabi Deutschland GmbH 的小儿苹果酸电解质注射液Ⅱ、美国American Regent Inc的盐酸罂粟碱注射液。
b. 本品存在安全性风险，审议未通过。如未进口原研盐酸芬特明托吡酯缓释胶囊存在心率升高、药物滥用、自杀行为等诸多安全性风险，注射用氢化可的松琥珀酸钠规格超过国内说明书批准的最大单次剂量，存在安全性风险。
不具参比制剂地位：
c. 拟申请参比制剂为日本/美国上市的仿制药，不具有参比制剂地位，审议未通过。如：日本救急药品工业株式会社的盐酸多奈哌齐口溶膜、美国BPI Labs, LLC的盐酸肾上腺素注射液/肾上腺素注射液。
d. 为确保参比制剂的质量，建议参比制剂首选欧盟、美国以及日本等监管体系较为完善的机构批准上市的原研药品，审议未通过。如加拿大上市药品骨化三醇软胶囊剂，其原研厂家是Validus Pharmaceuticals LLC、Roche Pharma (Schweiz) Ltd.。
规格、剂型问题：
e. 本品为改规格品种，原研无此规格。如胞磷胆碱钠注射液（2ml:0.2g、5ml:0.5g、5ml:1g），该品种原研规格为4ml:1g（以胞磷胆碱计）、4ml:500mg（以胞磷胆碱计）。
拟申请参比制剂规格与我国已获批规格不同。其日剂量范围适宜我国患者使用，无剂量调整需要，审议未通过。如大塚製薬株式会社的阿立哌唑口崩片（3mg、6mg、12mg、24mg），我国阿立哌唑口崩片已获批规格分别为5mg、10mg、15mg、20mg。
f. 本品为改剂型品种，原研无此剂型。如泮托拉唑钠肠溶胶囊，原研剂型有肠溶片、注射剂、干混悬剂。
工艺问题：
g. 拟申请参比制剂采用除菌过滤工艺，国内上市品种可耐受终端灭菌，审议未通过。如溴甲纳曲酮注射液。
企业对公示或已发布的参比制剂有异议的，可向药审中心提出异议和建议。药审中心将对企业提交论证资料进行审核，并进行分类处理。
未通过审议品种目录及其原因请查看药智数据-仿制药参比制剂目录数据库。
未通过审议参比剂型分布：
未通过审议参比目录中注射剂有151个，占比达47%，位居第一；其次是片剂21%，滴眼剂占比为5%，具体剂型占比情况见下图：
图一：未通过审议参比剂型占比情况
数据来源：药智数据、药智咨询整理
未通过审议参比证商情况：
在未通过审议参比目录中有23个未公布持证商。除此之外，大塚製薬株式会社最多有8个；其次是沢井製薬株式会社有7个，GE Healthcare AS有5个。前十中有六家企业为日本企业，日本开发的较多独特剂型、规格在我国未得到认可，参比制剂主要还是来源于欧美国家。未通过审议目录持证商Top10见下图：
图二：未通过审议参比持证商Top10
数据来源：药智数据、药智咨询整理
备注：由于存在并列情况，所以上述排行中只列出了前10的持证商。
大塚製薬株式会社未通过审议参比品种为阿立哌唑口崩片（3mg、6mg、12mg、24mg），未通过审议原因为：经一致性评价专家委员会审议，拟申请参比制剂规格与我国已获批规格不同。其5-30mg/日剂量范围适宜我国患者使用，无剂量调整需要，审议未通过；企业对该结果提出异议申请后，再次经一致性评价专家委员会审议，专家维持原结论，二次审议未通过。我国阿立哌唑口崩片已获批规格分别为5mg、10mg、15mg、20mg。
沢井製薬株式会社有7个品规未通过审议，其中阿加曲班注射液（20ml: 10mg）未通过审议原因为：为改规格品种，已发布原研进口为参比制剂，原研无此规格。尼扎替丁胶囊未通过审议原因为：拟申请参比制剂为日本上市的仿制药，不具有参比制剂地位，且存在亚硝胺杂质风险。除此之外的5个品规未通过审议原因均为：拟申请参比制剂为日本上市的仿制药，不具有参比制剂地位，且临床上已有效果更好、不良反应更小的药品替代，审议未通过。
GE Healthcare AS未通过审议参比品种为钆双胺注射液，未通过审议原因为：经一致性评价专家委员会审议，本品存在安全性风险，审议未通过；企业对该结果提出异议申请后，再次经一致性评价专家委员会审议，专家维持原结论，二次审议未通过。
未通过审议参比来源情况：
未通过审议参比来源最多的是未进口原研药品，占比达40%；其次是美国、日本等国家上市药品，占比26%，具体来源情况见下图：
图三：未通过审议参比来源
数据来源：药智数据、药智咨询整理