【有机】佛蒙特大学Brewer课题组：Lewis酸催化功能化2-重氮-1,5-二羰基化合物的非对映选择性合成
导读：
近日，美国佛蒙特大学Matthias Brewer课题组在ACS Catalysis上发表论文，报道了一种Lewis酸催化烯氧基硅烷与β-羟基-α-重氮基羰基化合物的加成反应，从而合成一系列2-重氮基-1,5-二羰基化合物。该反应涉及Zn(OTf)2催化β-羟基-α-重氮基羰基化合物的脱羟基反应形成乙烯基重氮离子中间体，其可被烯氧基硅烷亲核试剂拦截，从而构建含重氮基的化合物。此外，该反应具有底物范围广泛、官能团耐受性高、收率高（高达99%）、非对映选择性高（>20:1）。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.1c03036）。
（图片来源：ACS Catal.）
正文：
碳亲核试剂与α,β-不饱和羰基化合物的共轭加成反应是形成C-C键最重要的方法之一。其中，烯醇化物用作亲核试剂的Michael加成反应是此类反应中典型的例子。Mukaiyama课题组发现通过Lewis酸活化α,β-不饱和羰基化合物，可促进烯氧基硅烷亲核试剂的共轭加成。Mukaiyama-Michael加成反应具有反应条件温和且选择性高的特点，可避免传统Michael加成反应中不希望的副反应，从而以高收率获得1,5-二羰基化合物。
对于Lewis酸介导的β-羟基-α-重氮基羰基化合物的反应，其反应机理有多种，如环断裂、C-H键插入、亲电芳香取代和分子内环化。对乙烯基阳离子C-H键插入的计算研究表明，这些反应通过可逆的Lewis酸介导的脱羟基作用进行，形成乙烯基重氮离子，如2a（Scheme 1）。除了用作乙烯基阳离子前体之外，乙烯基重氮盐的合成应用却很少被研究。乙烯基重氮化合物2a包含一个α,β-不饱和羰基单元以及在β位（2b）含有碳正离子的共振结构，可作为一种极好的亲电子试剂，与亲核试剂反应生成共轭加成产物，同时保留重氮基团。除了参与1,3-偶极环加成生成具有价值的杂环化合物以外，重氮基团也可以失去氮气而生成反应性中间体（包括卡宾和卡宾离子）的前体。最近，Matthias Brewer课题组报道了将吲哚加成到乙烯基重氮离子中，以高收率生成三级和全碳四级中心化合物，同时保留重氮官能团。Doyle课题组报道了在Tf2NH存在下，乙烯基重氮化合物产生的类似反应性。同时，烯氧基硅烷也可作为此类反应的亲核试剂。虽然吲哚的加成反应通常能获得高收率，但烯氧基硅烷加成反应的收率却适中，可能是由于烯氧基硅烷与化学计量的Lewis酸不相容所导致。此外，这些反应需精确的温度控制（-16 °C）以确保适当的反应速率并防止产物的降解。在此，Matthias Brewer课题组报道了一种Lewis酸催化烯氧基硅烷与β-羟基-α-重氮基羰基化合物的加成反应，以优异的收率合成了一系列2-重氮基-1,5-二羰基化合物。
（图片来源：ACS Catal.）
首先，作者以β-羟基-α-重氮酯6与烯氧基硅烷7作为模型底物，对Lewis酸催化剂进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当使用10 mol%的Zn(OTf)2为Lewis酸催化剂，底物可在二氯甲烷溶剂中室温反应，获得99%收率的产物8。
（图片来源：ACS Catal.）
为了确定新形成立体中心的相对构型，作者对11a进行的相关反应（Scheme 2）。首先，11a经NaBH4选择性还原，以定量收率得到醇12，为不可分离的非对映异构体混合物。混合物12经Rh2(OAc)4催化，可实现分子内O-H键的插入，获得22%收率的单一非对映异构体13，且具有四个连续的立体中心。NOESY NMR实验将四氢呋喃环上的4-甲氧基苯基和甲基指定为顺式，这对应于它们在加成产物中的反式取向。为了证实这一结果，作者将11a于Rh2(OAc)4与乙炔二羧酸二甲酯（DMAD）体系中进行1,3-偶极环加成反应，获得60%收率的单一非对映异构体14，其立体化学通过NOESY确定。基于这些结果，作者暂时将加成产物的主要非对映异构体指定为反式。
（图片来源：ACS Catal.）
紧接着，作者对烯氧基硅烷底物10的范围进行了扩展（Table 2）。对于芳基上含有电子中性和富电子基团的底物，均可顺利反应，以优异的收率获得产物11a-11h。然而，对于芳基上含有硝基的底物，反应仅获得较低收率以及非对映选择性的产物11i。其次，底物中的2位含有位阻较大的基团时，也可顺利反应，获得产物11j-11o，收率为57-93%。值得注意的是，对于衍生自四取代烯氧基硅烷且含有全碳四级中心的底物，也可获得57%的产物11o。此外，衍生自脂肪族酮的烯氧基硅烷也是合适的亲核试剂，可获得产物11p和11q，但收率略低。
（图片来源：ACS Catal.）
为了进一步确定反应是否受烯氧基硅烷立体化学的影响，作者尝试使用非对映体纯11q进行相关的还原/环化过程（Scheme 3）。11q经NaBH4选择性还原，可自发进行环化，形成反式二唑内酯15。15的NOESY NMR表明，11q是顺式加成产物。这些数据表明，Z-烯氧基硅烷反应更快，并优先生成反式加成产物，而反应较慢的E-烯氧基硅烷生成顺式加成产物。上述结果进一步解释了为什么在这些反应中优先形成反式非对映异构体。
（图片来源：ACS Catal.）
此外，作者还对β-羟基-α-重氮酯的底物范围进行了扩展（Table 3）。含有芳基和简单脂肪族基团的底物均可顺利进行反应，获得相应的产物8和18a-18j。其中，对酸敏感的TBDPS基团在反应过程中保持完整，并且以82%的收率形成了单一非对映异构体产物18g。同时，18d的克级规模实验收率为80%，且产物为单一非对映异构体。然而，无取代的2-重氮基-3-羟基丙酸乙酯在该体系中表现不佳，仅以23%的收率得到产物18j。
（图片来源：ACS Catal.）
最后，作者将底物范围扩展至β-羟基-α-重氮酮19a-19d，反应均可顺利进行，获得相应的产物20a-20d，收率为56-71%（Scheme 4）。其中，当底物中的R取代基为空间位阻较大的基团时，非对映选择性较低，如20a和20b。
（图片来源：ACS Catal.）
总结：Matthias Brewer课题组报道了一种Lewis酸催化的温和有效的方法，可从简单的起始原料在短时间内合成高度官能团化的2-重氮基-1,5-二羰基化合物。该反应具有底物范围广泛、官能团耐受性高、收率高、非对映选择性高等特点。值得注意的是，该反应中的活性亲电试剂是鲜为人知的乙烯基重氮离子。
论文信息：
A Lewis Acid-Catalyzed Diastereoselective Synthesis of Functionalized 2‑Diazo-1,5-dicarbonyl Compounds
Evan M. Howard and Matthias Brewer*