丙肝新药被英国科学家质疑无效 | 是为上市开展的研究游戏还是众里寻它千百度的良药？
▲图片来源：pixabay.com
引言
前段时间，一项系统评价对直接作用抗病毒药物的有效性提出了质疑，然而，临床医生们可不这么看，他们普遍认为这些药物对丙肝患者来说是一个改变生活的巨大进步。
近期，一篇Cochrane系统评价对被誉为丙型肝炎治愈药物的有效性提出了怀疑。
丹麦哥本哈根临床试验中心的首席医师Janus Christian Jakobsen表示，Cochrane肝胆小组审查的138项试验的证据未能证实直接作用抗病毒药物对丙型肝炎发病率或全因死亡率产生影响。“我们的系统评价得出的最重要的结论是：没有证据证明这些药有临床效果。”
对于患者，什么最重要？
这些药物在临床试验表明其可以持续降低体内丙肝病毒水平之后获得批准上市。Cochrane系统评价并未对此提出异议，但表示其临床相关结局是可疑的，因为研究均采用了未经验证的间接结局指标。Jakobsen说，“我们应该回顾历史，瞧瞧我们已被间接指标欺骗了多少次。与其说例外，倒不如说是常规。制药公司可能从中受益，但患者通常不能。”例如，在JAMA的一项研究中，调查了83种上市抗癌药物，其中53种是基于间接终点获批的药物，而25种药物没有生存期获益的证据。其中一种药物贝伐珠单抗（安维汀），FDA根据“无进展生存期”批准其用于转移性乳腺癌，但其后因为间接结局指标并不意味着能延长患者寿命而被撤销了许可。
在这项丙肝系统评价中共纳入138项试验，涉及3000名患者，只有11项试验真正研究了病死率。在2377名服药的患者中，有15人死亡，安慰剂组617例患者中1人死亡，比值比（OR）为3.72，安慰剂反而更优，尽管这一差异并不显著。
Jakobsen说，所有试验都是由制药公司完成的，存在严重的偏倚风险。“我们知道高偏倚风险的试验倾向于高估受益、低估危害。所以实际的现实可能比我们显示的结论更糟糕”。
专业人员的异议
但这些信息在医学专家中反响不佳。英国伦敦大学玛丽女王学院肝病学教授Graham Foster于2016年在博客中赞誉这些药物为“非凡的，改变寿命的医疗进步”。他通过引用英国公共卫生部的数据来赞扬这种药物的“惊人成功”：在一年中最严重患者的死亡率降低超过10%。
2017年6月14日，英国《卫报》发表了一封信函，做出了同样声明，Foster是签署者之一。组织发表该信函的英国丙肝基金会的政策和公共事务顾问Neil Cowan称：“Cochrane小组纳入的试验并非旨在评估死亡率，他们没有发现任何改进也就不足为奇。关键是临床数据显示死亡和首次登记肝移植的人数在减少。”
数据显示，2015年死于丙型肝炎的人数从前一年的387人下降至357人，首次登记肝移植从144例下降至83例。对此，Jakobsen说：“死亡率下降的可能原因有很多。需要开展独立的随机试验，并专注于临床结局，以找出答案。”
“人们争辩说，因为需要很长时间的随访，所以几乎不可能开展检测死亡率的试验”，Jakobsen说，“但这不合情理”。
这些丙肝新药通常很昂贵，例如索非布韦（sofosbuvir）/维帕他韦 （velpatasvir）的复方制剂（每日一次，每次一片），其12周疗程要花费5万美元。如果病人花了巨大的成本，却是无效的治疗，那简直就是一场闹剧。希望未来能开展更严谨的研究，来证实这类药物的有效性。
参考文献：British Medical Journal 2017;357: j2961
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