意外吗？除了治疗类风湿关节炎，来氟米特还可增加胰岛素敏感性
江苏省扬州大学及美国Rush大学医学中心的徐秀龙教授带领的研究团队发现，体外实验显示来氟米特能够使胰岛素受体增敏，提示这种药物除了用于治疗类风湿关节炎（RA），可能对糖尿病也有治疗作用。
▲论文标题及作者
2型糖尿病是重大的公共卫生问题。RA患者往往缺乏体力活动，并且循环中有大量的炎性细胞因子，因此，合并RA的糖尿病患者可能比不合并RA的患者有更严重的高血糖症。而且，RA患者患2型糖尿病和肥胖症的风险本来就显著高于没有罹患RA的人。如果有药物能够同时控制RA和高血糖，就可以极大改善同时患有这两种疾病的患者的病情。
p70核糖体蛋白S6激酶（p70 ribosomal protein S6 kinase，p70S6K；即S6K1）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它的作用是使胰岛素受体底物（insulin receptorsubstrate-1，IRS-1）磷酸化，从而使胰岛素受体敏感性下降，从而出现高血糖。在营养过剩的情况下，会引起S6K1过度激活，从而导致高血糖和2型糖尿病。
来氟米特是一种治疗RA的口服药，其在胃肠道、血浆和肝脏中会迅速而完全地转化为活性代谢产物A77 1726。既往研究显示，A77 1726是S6K1的抑制剂。那么，来氟米特是否有可能控制高血糖、让胰岛素受体增敏呢？
对此，徐秀龙教授带领的研究团队发现：A77 1726增加了S6K1的磷酸化水平，增加了胰岛素受体酪氨酸磷酸化，增强了胰岛素刺激的葡萄糖摄取，并增强了胰岛素刺激的葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter type 4，GLUT4）易位至细胞的质膜。
最后，研究人员在ob/ob小鼠和高脂饮食（high-fat diet，HFD）诱导的糖尿病小鼠模型中探索了来氟米特的降糖作用。在ob/ob小鼠和HFD喂养小鼠的糖耐量试验和胰岛素耐受试验中，来氟米特治疗使血糖水平正常化，并克服了胰岛素抵抗，对正常饮食的小鼠则没有影响。
该研究发现：在体外，A771726通过抑制S6K1活性，增加了胰岛素受体敏感性及葡萄糖摄取，并可刺激糖原合成、抑制糖异生，从而改善葡萄糖代谢；在体内，来氟米特可控制高血糖和提高胰岛素敏感性。
▲来氟米特介导的降糖作用机制
来氟米特是一种新型免疫抑制剂，已被批准的适应症分别为类风湿关节炎和狼疮肾炎。该研究挖掘出了来氟米特的另一个潜在用途：治疗2型糖尿病，这对于合并2型糖尿病的RA患者来说，无疑是个令人兴奋的好消息。
参考文献：Journal of Endocrinology 2018;237:43-58
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