癌症与心血管类疾病相克 坏血管生长关键蛋白 血管新生在治癌中的應用 控制血管生长有助肿瘤治疗 腫瘤血管新生抑制療法 抑制癌症血管生长新机制 可调节血管生长的开关 血管新生疗法 血管抑制剂可延长寿命小心血栓

一、人类两大杀手—癌症和心血管类疾病是相克的

高血压、高血脂、高血糖俗称三高，由三高引起的脑溢血、脑血栓、心脏病、肾病综合症等，是人类头号杀手。紧随其后的是癌症，癌症的发病率逐年提高，是人类的二号杀手。
如果你留心观察就会发现，这两种疾病是相互相克的，一个心血管疾病严重的人很难得上癌症，而癌症最喜欢光顾没有心血管疾病的所谓健康人。这两种疾病为什么会相克，好像没有引起多少人的注意，我们想去解释这个也是很困难的。
一个人的血压很高，容易得脑溢血，这几个我们很容易理解。血压高了，血管受不了，尤其是人脑中的血管最为脆弱，爆了，这个就是脑溢血。
一个人肥胖，脂肪多，血管里脂肪堆积，阻碍了血液的流动，这样会加重心脏的负担，引起心脏的疾病。
人的肾脏是人的下水道，担负了人液体的调节和排泄。人的肾脏出了问题，人的身体里就会污水横流，血压也会异常起来。有人认为高血压会损害人的肾脏，我们为什么不想一想，本来可能就是人的肾脏出了问题，无力调节人的水环境，血压才会出现异常。
人的血压、血管、脑、心脏、肾脏与人的血液都联系在一起，一损俱损，这些人们都可以在一定程度上有所理解。
癌症是人身体中的细胞发生了叛变，只顾自己一个劲的生长，不顾兄弟姐妹了。先是在一个地方使劲的、疯狂的生长，后来，跑到全身，大肆生长、破坏，使人身体这个大船沉没，癌细胞也随之完蛋。
癌症和心血管类疾病为什么相克?也许是一个值得我们思考的问题。

二、《自然》揭示“坏”血管生长关键蛋白        生物通报道

发表在《自然》（Nature）杂志上的一项新研究，揭示出一种蛋白质促进了血管，尤其是“坏”血管的生长。异常的血管生长是诸如癌症、老年性黄斑退化症以及类风湿性关节炎等多种疾病的共同特征。
来自伦敦大学学院眼科研究所的这一研究小组，通过筛查小鼠病变眼睛异常视网膜血管中的过表达基因，发现了这一称作为LRG1的新蛋白。
LRG1蛋白是由这些病变视网膜中的血管内皮细胞表达生成。此外，LRG1也存在于增殖性糖尿病视网膜病变（一种糖尿病血管并发症，可以导致失明）患者的眼中。
研究表明，在小鼠模型中LRG1促进了血管生成（angiogenesis）过程中血管的生长。与之相反，在小鼠模型中抑制LRG1可以减少与视网膜疾病相关的有害血管生长。
研究作者们认为，阻断LRG的活性是一个未来有前景的治疗靶点。
论文的资深作者、伦敦大学学院眼科研究所教授John Greenwood说：“我们发现一种分泌蛋白LRG1促进了新血管生长，抑制它可以防止眼科疾病中的病理性血管生长。”
“我们的研究结果表明，LRG1在正常血管生长中较少发挥作用，因此有可能独特地促进了'坏’血管生长。这使得LRG1成为了特别有吸引力的靶点，用于治疗干预血管生长相关疾病。”
血管生成是一个重要的生物学过程，是发育、生殖和损伤组织修复的必要条件。然而，血管生成也在许多的疾病中起着重要的作用，在这些疾病中新血管生成会产生有害效应。
例如，在诸如老年性黄斑退化症和糖尿病视网膜病变等疾病中，视网膜血管失控及不规则生长可以导致毁灭性的视力丧失。另一个例子是，恶性实体瘤的生长依赖于新血管的增殖。血管生成还是类风湿关节炎的一个重要特征，其促进了关节炎症。
在以往的研究中，鉴别出了许多控制血管生长的信号分子，分泌蛋白血管内皮生长因子(VEGF)被视作是主要调控因子。虽然VEGF靶向治疗可以改善伴血管并发症的眼病及某些癌症的结局，但人们也很清楚还需要发现其他的治疗靶点。
LRG1是通过改变一种多功能分泌生长因子：转化生长因子β（TGFβ）信号，来促进血管生成的。TGFβ不仅调控了正常健康血管的维持，也调控了不必要的有害血管生长，然而对于TGFβ是如何精确促进两种相反效应的，生物学上存在一些自相矛盾。
新研究表明，在视网膜疾病中血管中的LRG1生成被“开启”，这使得TGFβ信号远离维持正常血管的信号通路，转向了促进新的有害血管生长的信号通路。
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论文的资深作者、伦敦大学学院眼科研究所教授Stephen Moss说：“遗传学研究表明，LRG1编码基因保守存在于脊椎动物中，这项研究证实了小鼠和人类血管都表达LRG1。因此，我们预测异常血管生长是一个保守的过程，LRG1在人类病理性血管中发挥了相同的作用。”
他补充说：“我们现正开展研究工作，开发一种LRG1靶向性抗体。”  （生物通：何嫱）

三、血管新生在癌症治療的應用

「血管新生」（angiogenesis）一詞意指周邊微血管增生，形成微血管芽狀組織並進入組織過程。正常生理上的血管新生通常發生於生殖、發育及傷口癒合，而且多發生在局部，只會進行一段時間（如女性生理期或胚胎著床）。

一、使用抑制血管新生藥物治療癌症
        首先提出血管新生概念並致力血管新生研究的大師，首推猶大?福克曼（Judah Folkman）醫師，他提出腫瘤生長必須依靠周邊新生微血管維持，若沒有血管新生，腫瘤會進入休眠狀態（dormant）。醫學日益進步，冀望將來可以找到抑制血管新生（anti-angiogenesis，意即阻止周邊新生的微血管進入腫瘤）的藥物，而對抗促進血管新生因子（proangiogenic factors）的抗體也可能具有治療效果。
        二、多次小劑量化學治療 抑制腫瘤血管新生
        經過多年研究，科學家發現癌症患者的血中內皮細胞及內皮前驅細胞的數量有明顯增加的現象，而且這些細胞的數量與疾病的期別及對治療的療效互有相關。進一步研究顯示，血管內皮前驅細胞也直接參與腫瘤組織的血管新生，而且血管內皮前驅細胞數量在傳統化療後會增加，而間接抵銷化療效果。
        因此，近年來有人發展出所謂節拍式化學治療方式，也就是揚棄以往單次高劑量化學治療的觀念，改以連續給予的小劑量化學治療。此種治療的目的並不是殺死癌細胞，而是壓制血中的血管內皮前驅細胞，希望藉此達到抑制腫瘤血管新生的目的。
        三、血管新生的重要調控者---血小板
        另外一個有趣的發現，給老鼠施打與血管新生有關的藥劑，會被血小板吞噬，並長期儲存於血小板中。研究也發現促進血管新生因子與血管新生抑制因子，會分別存在於血小板中不同的甲型顆粒，且可被不同藥物釋放出來。蛋白酶激活受體一型（簡稱PAR1）的刺激劑，可自血小板中釋放血管內皮生長因子，但抑制人類血管抑制蛋白的釋出；而PAR4的刺激劑則有完全相反的效果。以上研究顯示，血小板是血管新生的重要調控者之一。
        四、抑制血管新生藥物
        目前至少有10種被認為具有血管新生抑制效果的新藥，通過美國等國家食品藥物管理當局核准上市。
        依照血管新生機轉，可將抑制血管新生的藥物分為三大類：
        （一）第一類：抑制腫瘤產生促進血管新生因子，如艾瑞莎（Iressa）。
        （二）第二類：直接對抗在血中的促進血管新生因子，如bevacizumab。
        （三）第三類：抑制血管內皮細胞表面促進血管新生因子的受體，如Sunitinib。
        血管新生不但已被證明是癌症發生與進展的最重要機轉之一，也被發現在許多其他疾病的致病機轉扮演重要角色。未來，「血管新生為癌症治療的終極標靶」的概念會越來越重要；而當病人一旦發現有「血管新生」活性增加時，利用毒性較小的抑制血管新生藥物，將可有效治療早期病灶。        榮民總醫院內科部血液腫瘤科主治醫師／顏厥全

四、控制血管生长有助肿瘤治疗
　　美国维克森林大学医学院研究人员最近的研究发现，为开发一种能抑制肿瘤生长，而且具有帮助伤口愈合的作用的新药铺平了道路。这一发现是基于一项对血管生成的研究。发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究对血液中的一些蛋白如何参与并影响血管的生长作了探讨。
　　美国维克森林大学医学院研究人员最近的研究发现，为开发一种能抑制肿瘤生长，而且具有帮助伤口愈合的作用的新药铺平了道路。这一发现是基于一项对血管生成的研究。发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究对血液中的一些蛋白如何参与并影响血管的生长作了探讨。 
　　研究人员发现，血液中铁蛋白与另外一种叫HKa的蛋白结合可消弱其抑制血管生长的能力。由于新血管会为肿瘤不断提供生长所需的营养和氧气，因此这两种蛋白的结合实际上去除了HKa的作用，帮助了新血管的形成，因而也促进了肿瘤的生长。这一发现让研究人员推测，假如能防止铁蛋白和HKa的结合，将会使HKa抑制新血管生长，也就能阻止肿瘤的发展。研究结果还与伤口愈合有关。伤口愈合需要血管的生长，增加铁蛋白和HKa的结合有可能增加严重伤口愈合的机会。 
　　“人们早就认识到，患有肿瘤的人的铁蛋白水平是升高的，但一直不清楚其中的原因。”生物化学副教授苏泽V﹒托蒂博士说。“铁蛋白在血管形成上起了重要作用。铁蛋白与HKa之间的互相作用提供了一个药物开发的新领域。” 
　　研究人员给小鼠注射了前列腺癌细胞，用于铁蛋白和HKa如何影响新血管形成的研究。 
　　这些注射癌细胞的小鼠会发生肿瘤。但与HKa一起注射时，HKa抑制了血管的形成。如果加入铁蛋白后，铁蛋白会恢复血管的形成，肿瘤重新又开始生长。 
　　“血管既有帮助，如对伤口愈合，也会有害，如有利于肿瘤生长。”托蒂说。“我们新的发现是：铁蛋白和HKa相互作用会影响血管的形成。这一发现可以作为抑制或刺激血管生长的基本策略，开辟了一个治疗肿瘤或依赖新血管形成疾病的新领域。”

五、后期大腸直腸癌的『腫瘤血管新生抑制療法』

前言
癌症的治療在近幾年已正式進入分子時代，分子生物學研究對癌症治療的藥物進展有相當顯著的幫助。目前有關標靶治療（target therapy）單獨使用或併用傳統化療的治療效果，陸續被證實對控制疾病或延緩疾病惡化，甚至延長總體存活期有不錯的成績。早在1970年代就有學者提出「腫瘤與新生血管的假說」，發現惡性腫瘤細胞有顯著血管新生的現象，而抑制血管新生使得癌細胞無法獲致充足的養分，一直是癌症治療研究的重要方向。目前已經知道癌細胞的血管新生牽涉到多種細胞激素的分泌，其中血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是最重要的調控因子之一。Bevacizumab (Avastin, 癌思停)是一種拮抗VEGF的單株抗體，藉由選擇性地和VEGF結合並中和其生物活性，讓腫瘤細胞團的血管萎縮而抑制其生長，使得癌細胞在得不到養分的情況下逐漸死亡，並進而防止癌細胞進入循環系統轉移至其他器官。
簡介--大腸直腸癌
大腸直腸癌威脅大多數已開發國家人民的健康問題，近年來，由於飲食習慣的西化，國人過份攝取高脂低纖的精緻食物，使得大腸直腸癌成為影響國人健康的重要問題。根據美國癌症協會（AJCC）所訂定的分期系統，若疾病在第一期即被發現，則五年存活率高達90%，第二期與第三期疾病的五年存活率分別為64~85%及35~62%，若大腸直腸癌被診斷時已進展到第四期，則五年存活率就僅剩不到兩成；由此可見早期發現與治療對大腸直腸癌患者相當重要。然而，由於初期症狀並不顯著，所以，仍有20~30%的患者，在確診時就已出現其他臟器的轉移，甚至有四成初診為非轉移性大腸直腸癌的患者，最後仍會發生轉移的情況。
早期大腸直腸癌的治療以手術切除為主，對於侵犯程度達肌肉層或是已有局部淋巴結轉移者，手術後接受輔助性的化學治療可以有效降低復發率、延後復發時間及增加疾病治癒率。對於轉移的病人，肝臟和肺臟是大腸直腸癌最常見的轉移部位，目前美國食品藥物管理局（FDA）和國內健保核准用來治療大腸直腸癌的藥品如表一所列，各種藥品作用機轉不盡相同，雖然大腸直腸癌一旦發生轉移，即使積極治療，其治癒機會仍相當有限，但藥物的進步已使中位存活期可從僅約12至16個月延長至20個月以上。
血管生成抑制劑在轉移性大腸直腸癌的應用
研究發現VEGF在多種癌症，如惡性腦瘤、肺癌、乳癌、惡性消化道腫瘤及泌尿道腫瘤等均有過度表現的情形，癌細胞需要透過VEGF的刺激生成新的血管才能獲得足夠的養分，進而藉此進入循環系統轉移至其他器官再生長壯大。因為它在癌症進展中扮演的重要角色，VEGF顯然是癌症治療一個理想的"標靶"。Avastin在2004年獲得美國FDA及在2005年獲得歐盟核准，成為治療轉移性大腸直腸癌第一線用藥，結合傳統化療(irinotecan、5-FU與leucovorin)可使病患存活期從平均15.6個月延長至20.3個月。
有關Avastin的安全性和療效之研究--台灣地區
本試驗是在台灣地區進行的臨床試驗，共收集40位本土轉移性大腸直腸癌患者，接受Avastin做為第一線治療。平均年齡57歲（32-87歲）。性別以男性居多，佔62.5%（25人）。有13位（32.5%）曾接受輔助性治療。臨床試驗給藥方面，受試者均以原來接受的化療藥物為基礎，其中70%（28位）使用oxaliplatin，其他30%使用irinotecan，於試驗期間再加上Avastin一起合併治療。
嚴重不良反應的定義是：發生不良反應事件時，需要住院或需要在急診室觀察24小時以上的情況。本研究共有20次嚴重不良反應發生在14位受試者（35%）身上，但是實際上與試驗期間治療藥物相關的有7位（17.5%），而其中與Avastin有關的僅有2位，分別是胃腸道出血和腫瘤出血。沒有病患發生動脈栓塞和胃腸道穿孔，其他不良反應如高血壓（12位，30%），蛋白尿（9.5%），靜脈栓塞（2.5%）及傷口復原不佳（2.5%）。
本試驗的治療反應如下：受試者對治療有反應的比例為55.2%，疾病穩定的比例為26.3%。也就是說，在合併Avastin治療後，有高達81.5%的受試者病情受到控制 。此外，化療藥物合併Avastin治療的受試者，其中位疾病惡化期為11.9個月，遠比一般使用傳統合併性化療藥物治療（如FOLFIRI或FOLFOX）的8-9個月更久。而合併Avastin治療的受試者，其中位整體存活期更可達22.9個月。這個台灣的臨床研究結果證實，Avastin不論與oxaliplatin或irinotecan合併治療台灣的轉移性大腸直腸癌患者，都可增加患者的無疾病惡化存活期和整體存活期，藥物不良反應在臨床上也都可以有效地被處理和控制。
如何有效組合各項療法以達最佳療效—國外經驗
在國外，目前藥物合併療法的新趨勢是Avastin與FOLFOX或FOLFIRI合併，用於轉移性大腸直腸癌第一線治療(國內健保未給付Avastin)，可讓疾病至惡化的時間延長至10個月。從臨床試驗結果分析，比較治療組Avastin合併FOLFOX或XELOX(Xeloda併用oxaliplatin)和對照組以安慰劑取代Avastin與化療併用，多數患者在經過6個月治療後，都因oxaliplatin毒性而被迫中斷治療。若患者並未在治療6個月後因副作用停止治療，而是持續治療至疾病惡化才停藥，治療組無疾病惡化存活期的時間，可從9.4個月增加為10.4個月。因此，當藥物毒性發生時，是否該停止治療？或只停用oxaliplatin，繼續使用Avastin和5-FU或Xeloda？便成為臨床醫師與病患常須面對的抉擇。
另外由Grothey發表的大型臨床試驗報告（病患數1,400）指出，對轉移性大腸直腸癌的患者，第一線使用Avastin合併化療，病情惡化後若持續使用Avastin併用其他化療藥物的存活率最好（31.8個月），繼續接受其他化療的患者存活率居次，病情惡化後未接受任何治療的患者其存活率最差。可見在Avastin合併化學治療失敗後，持續的使用Avastin依然有其療效。
因此，目前轉移性大腸直腸癌的治療策略是：由於某些患者可能被治癒，首先利用oxaliplatin、5-FU和Avastin開始治療3-4個月，最高不超過6個月，是為第一階段誘導期。經過誘導期治療後，先評估患者的腫瘤是否可切除，針對可完全切除病灶的患者進行手術治療，再給予適當的術後輔助性化療。如果患者病灶無法完全切除，則繼續對患者進行化療，而這類的患者有以下兩種治療選擇：（1）繼續原先三種藥物；（2）繼續給予5-FU和Avastin治療，但停止oxaliplatin或另外併用irinotecan。目前Avastin已經列入美國NCCN和歐洲EORTC對於轉移性大腸直腸癌患者主要的治療準則之中。
結語
目前腫瘤血管生成抑制劑的研究主要以VEGF的抑制為主，Avastin則是當中研究成效最為顯著者，除了上述有關轉移性大腸直腸癌的研究報告，Avastin應用在肺癌及乳癌的療效也相當令人注目，在現今健保財源窘困、經濟發展衰退的大環境下，經由病理組織的特徵等預測因子，或許可以知道最適合的治療藥物，進而及時造福相關的癌症病患。                         國軍左營總醫院 血液腫瘤科 鍾立民主任

六、两年研究终发现抑制癌症血管生长新机制

　　来自英国利兹大学生物科学系等处的研究人员花费了两年时间，终于发现了阻止不必要的血管生长的新机制，而这正是抗击癌症过程中的一个重要问题，研究人员证明了一种用于降低乳腺癌扩散的药物：geldanamycin也能降低其它癌症中开启血管生长的一种蛋白，这将有助于癌症基础研究和临床研究，相关研究成果公布在PLoS One杂志上。
生物通报道：来自英国利兹大学生物科学系等处的研究人员花费了两年时间，终于发现了阻止不必要的血管生长的新机制，而这正是抗击癌症过程中的一个重要问题，研究人员证明了一种用于降低乳腺癌扩散的药物：geldanamycin也能降低其它癌症中开启血管生长的一种蛋白，这将有助于癌症基础研究和临床研究，相关研究成果公布在PLoS One杂志上。
领导这一研究的是利兹大学Sreenivasan Ponnambalam博士，他表示，“这项研究具有重要的意义，因为肿瘤分泌的物质会刺激血管向外扩张，形成网络供应养分，并提供肿瘤在身体其它部位扩散的途径。癌症研究中的一大问题就在于：如何能通过这些血管网络阻止肿瘤的生长和扩散？”
目前已有一些药物的功能就是尝试阻止这种增长，其中一类主要是通过直接攻击膜蛋白VEGFR2，VEGFR2是血管新生的必需因子，但是这种药物会带来严重的副作用，因为血管壁膜上的蛋白具有重要的生理功能，比如控制血压。
Geldanamycin（格尔德霉素）是一种用于治疗乳腺癌的药物，它能攻击与乳腺癌扩散有关的一种蛋白，这项研究证明这种药物是间接抑制蛋白，因此也许是多种癌症治疗中的一种新型更安全的解决方案。
研究人员基于人体细胞和不同动物模型，发现geldanamycin能通过激活一种细胞质量控制体系，间接开启VEGFR2蛋白的清除，这种质量控制体系能阻断多种蛋白。
研究人员发现通常情况下，质量控制系统调控VEGFR2缓慢降解，而这种药物却能加速这一过程，阻止蛋白活化以及不合适的新血管形成。
“在传统治疗方法中，我们一直在尝试处理这一开关开启后发生的症状，而这一药物能在这一开关开启前破坏其关键组成元件，” Ponnambalam 博士说。
“Geldanamycin及其化学衍生物已受到科学家们的重视，在过去二十年间科学家们进行了多项实验室和临床的实验，这种药物相对于目前已有的昂贵抗癌药物，相对比较便宜，因为前者还在专利保护期内， “ Ponnambalam 博士说。
关于抗癌药物，据悉近期印度仿制抗癌药掀起了一股热销，印度版抗癌药价格只是正版欧美药的1/10左右。如一种名为易瑞沙的肺癌靶向药物，正版一个月要1.5万多元，而“印度版”一个月才不到2000元。
靶向抗癌药物是近年来颇受医学界推崇的癌症治疗方式，除了肺癌，目前乳腺癌、白血病、肠癌等都已有此类药物上市，其中以肺癌靶向药物易瑞沙、特罗凯和慢性髓性白血病治疗药物格列卫卖得最火。这些药物比较贵，相比之下，“印度版”抗癌药就便宜得多。
“印度版”药物之所以如此便宜，主要与印度的专利保护法律有关。某跨国制药企业市场部的一名主管透露，正版药物之所以贵，“首先是因为前期要投入巨大的研发成本，还要做大量的临床研究，这些成本最后都会被算进每一粒药片的价格中。再加上进口过程中涉及的税费，所以贵是有理由的。”也正因此，这些药物受到专利的保护，但在印度，却恰恰是个例外。不过值得注意的是，通过非法途径购买的“印度版”药物由于完全没有监管，所以还存在买到假药的风险。（生物通：万纹）

七、美发现可调节血管生长的“开关”
　　美国科研人员发现了一种可调节血管生长的“开关”——微型核糖核酸分子miR－132，并且找到了控制该“开关”的方法。这一研究成果有望对癌症和心脑血管疾病的治疗产生积极影响。
美国科研人员发现了一种可调节血管生长的“开关”——微型核糖核酸分子miR－132，并且找到了控制该“开关”的方法。这一研究成果有望对癌症和心脑血管疾病的治疗产生积极影响。 
这项研究由美国加州大学圣迭戈分校医学院和密歇根大学癌症中心的研究人员共同完成。研究小组在英国《自然·医学》杂志网络版上报告说，他们发现在正常血管形成或再生期间，形成血管内壁的内皮细胞会暴露在一种具有“开关”功效的物质环境中，导致血管开始扩张、生长。通过分析，研究人员确定这个“开关”就是微型核糖核酸分子miR－132。
负责此项研究的病理学家戴维·切雷什说，血管与这个“开关”的关系好比是汽车与油门、刹车片之间的关系。在肿瘤的血管里，miR－132分子非常丰富，它具有保障血管广泛生长的能力，结果造成病变部位的血管像油门轰响、刹车失灵的汽车一样在人体组织内闯荡。
切雷什说，根据这一原理，科研人员制作出了遏制miR－132分子的物质和miR－132分子补充物。在对患有癌症和视网膜疾病的老鼠进行实验时，研究者发现，遏制miR－132分子的物质能使老鼠病变部位的血管生长受到抑制，阻止病情进一步发展。对于miR－132分子补充物的效果，研究者暂时没有提供详细资料。
但他们认为，对于心脑血管疾病患者和因其他疾病血管受损者来说，miR－132分子补充物可能有助于调节其血管生长，缓解病情。
目前，切雷什和同事正在设计一种纳米粒，以期将遏制miR－132分子的物质和miR－132分子补充物准确输送到老鼠的病变部位，并且降低这两种物质的毒副作用。
血管新生（英文：Angiogenesis）是一个生理上新的微血管发展成一个血流供应系统的过程。
而Vasculogenesis通常指自发性的血管形成，另外Intussusception则是指较一般快速形成的血管新生过程。
这一过程在人体生长与发育，及伤口愈合中常见[1]。另外，血管新生是肿瘤恶化过程中的重要步骤[1]。
血管新生在于生长或是发育上扮演重要的角色，例如在伤口愈合、女性经期、胎儿生长发育。而在肿瘤生长上，血管新生则会是肿瘤从休眠期转变成恶性、生长迅速、可能侵袭其他组织的关键。而相较于癌症的研究，血管新生也在断肢接合、心肌梗塞、脑中风、老人退化性黄斑等病症上占有很重要的地位。
目录
类型
    芽生性(sprouting)血管新生：首先，血管内皮细胞上的促血管新生的生长因子受体被激活；其次，活化的内皮细胞开始释放蛋白酶以降解基底膜；内皮细胞迁移然后繁衍形成周围基质及萌芽状机构，芽状机构扩大形成环形，最后形成完整的血管腔[2]。
    套叠性血管新生
机械刺激
物理性刺激引起血管新生的起因目前不明。目前认为微血管中的剪力会引起血管新生，猜测可能的原因是因为增加肌肉的收缩引起的，可能是运动使一氧化氮增加。
化学刺激
化学抑制
应用

八、血管新生疗法

血管新生疗法是指使用某些化合物，去抑制或是引起新的血管生长，以达到控制某些疾病的疗法。在新陈代谢旺盛的组织中，缺乏血管是很糟糕的事情，有时候会影响到组织的复原，甚至是正常的工作。有些疾病，如缺血性慢性伤口愈合，可能就是血管局部性的不足或是供应量不够，此时医疗人员则会企图增加患部的血流，提供提供养分，以加速组织复原。而其他疾病，例如退化性黄斑，则是因为局部血管不正常增生，妨碍到其他正常组织的生理运作。此外像是末端循环不良、心肌梗塞、或是沙利窦迈（Thalidomide）初次问世的误用。 ，也都是研究人员针对血管生长的问题所希望了解的课题[3]。
目前的抗血管新生疗法有一部份是对抗癌症，也有一些研究是在对抗如退化性黄斑等疾病。抗血管新生疗法针对癌症如此受到瞩目的因素在于，佛克曼医师（Judah Folkman，1933年2月24日-2008年1月14日）在七零年代提出一个理论，即肿瘤会吸引宿主的血管，促使附近的微血管生长并为肿瘤提供氧气、养分，并排出肿瘤所生产出的废物。自佛克曼医师后，越来越多的科学家去证实或是发展其理论，企图寻找出能控制血管新生的药物，进而控制肿瘤的生长 （目前上市的药物有Avastin、Cetuximab等）。
而促进血管新生的疗法，则对于心血管、慢性伤口等病症上带来了希望。第一个发现具有吸引血管新生的物质为fibroblast growth factor 1 （FGF-1），目前已被使用在心血管的病症上。
目前在促进血管新生的研究方面，大约可以区分为三个方向。1. 基因疗法；2. 蛋白质疗法 （如VEGF或FGF-1这两种蛋白质）；3. 细胞疗法
尽管令人着迷，基因疗法依旧存在着许多疑问。1.无法确保送入的DNA会嵌入染色体内、而且嵌入的位置无法肯定，如果嵌入生存必需的基因，使该基因失效，则将会有癌化的副作用；2.难以预估体内免疫系统对于基因疗法的反应，倘若引起过敏反应，可能会造成患者不必要的伤害；3.倘若使用病毒型载体，无可避免地会有感染、免疫、致癌等风险。而使用非病毒的载体，则面临了毒性高、将DNA送入细胞的效率较差；4.许多疾病并非由单一基因所构成，目前的科学仍无法全盘了解这些疾病的起因。
蛋白质疗法中，由于分子量与电荷的缘故，想要将这些蛋白质运送到需要治疗的部位形成了难题。口服、静脉注射、动脉注射、肌肉注射都无法有效率[4]的将这些蛋白质投递到需要的部位，不仅是在中途可能会被清除代谢掉，也可能会到达不需要的组织造成浪费。
而细胞疗法目前仍停留在研究室当中，还有许多窒碍难行的问题需要解决，如使用何种细胞？或是使用的细胞数量等都还是问题。

九、癌症血管抑制剂可延长病患寿命 小心血栓

新生血管抑制剂是癌症标靶药物，最近的研究显示，此药能延长大肠癌病患的生命，却也会增加血栓的危险，有高血压、中风、血栓病史的病人必须谨慎使用。
应邀来台的美国芝加哥大学血液肿瘤科教授葛洛夫(Mark Kozloff)今天表示，针对近2000人研究发现，转移性大肠癌的病人，一开始就以化疗药搭配新生血管抑制剂，整体存活期达31.8个月，放弃治疗只有12.6个月，如果化疗失败了，新生血管抑制剂搭配其他化疗药，病人还是比不治疗活得久。
虽然新生血管抑制剂能延长病患寿命；但药物在阻断癌细胞增生血管自我壮大的同时，病人可能要付出出血、血液凝块风险上升的代价，美国国家卫生研究院去年底分析15项共约8000人的试验报告发现，病人的静脉血栓风险将上升10%到13%，美国食品药物管理局因此要求药品说明书加注肠穿孔、伤口出血等警语。
中华民国大肠直肠外科医学会理事长、台北荣民总医院大肠直肠外科主任林资琛表示，国内传出的新生血管抑制剂不良反应以高血压较为常见，有病人因此需要斟酌使用降血压药物，而且最近有脑中风、静脉血栓病史的人不宜使用此类癌症用药。
台北市立联合医院阳明院区血液肿瘤科主任王纬书指出，医师在筛选适用新生血管抑制剂的病人时，应排除3个月内有胃肠溃疡出血、脑中风、血栓、开刀、心肌梗塞、不稳定高血压的病人，一旦病患开始使用，就应天天量血压、定期测量蛋白尿，注意是否脚肿等肾血管受损病征，以免未蒙抗癌效果先受其害。