降糖与糖尿病大血管病变关系的争鸣与思考
文章来源：中华糖尿病杂志, 2020,12(11) : 861-864
作者：李焱
单位：中山大学附属孙逸仙纪念医院
摘要
糖尿病的诊断依据决定了控制血糖是糖尿病治疗的首要任务，降低血糖可消除高血糖症状，预防急性代谢紊乱，提高患者生活质量，防治微血管病变并发症。改善糖尿病患者的动脉粥样性心血管疾病（ASCVD）的预后必须全面控制心血管疾病的危险因素。部分降糖药物胰高糖素样肽1受体激动剂或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂具有降糖外改善和延缓ASCVD、心力衰竭及慢性肾脏疾病的作用，为改善2型糖尿病患者的预后提供了新的选择。
2019年美国糖尿病协会（American Diabetes Association, ADA）和欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes, EASD）更新了2型糖尿病降糖策略的专家报告。其中最大的变化是在二甲双胍治疗的基础上，如果确诊动脉粥样性心血管疾病（atheromatous cardiovascular disease，ASCVD）或合并ASCVD高危因素（冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄>50%），或者存在心力衰竭或慢性肾脏疾病（chronic renal disease，CKD），降糖治疗方案中应该包括GLP-1受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptor agonist，GLP-1RA）或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i），而无需考虑基础糖基化血红蛋白A1c（glycosylated Hemoglobin A1c，HbA1c）水平或血糖控制目标［1, 2］。2020年美国临床内分泌协会/美国内分泌协会（American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology，AACE/ACE）也更新了类似的内容［3］。这似乎让人产生控制血糖在2型糖尿病的治疗地位下降，降糖并不重要的假象，甚至可能出现不能改善大血管病变预后的降糖药应被淘汰的误解。需要澄清的是，虽然本次修改强调了某些降糖药在特定人群中的优先使用，属于降糖药物的选择，依据是心血管结局试验（Cardiovascular Outcomes Trials, CVOT）研究证明某些新型降糖药具有不依赖降低血糖而能减少心血管事件的作用，即降糖之外的心血管获益，但并非否定降糖作用的重要性。
一种疾病的确立是因为某些因素变化会对机体造成伤害，治疗疾病也是消除或缓解其危害。糖尿病的血糖诊断标准值是基于持续高血糖会导致视网膜病变（微血管病变）所确认的［4］，即葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L, 或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或HbA1c≥6.5%的人群未来微血管病变（视网膜病变为代表）的发生率明显升高，而且控制血糖可以减少微血管病变的发生发展。血糖异常如果没有达到伤害机体的水平［空腹血糖受损、葡萄糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT）］并不需要积极药物治疗，即使进行药物干预糖耐量受损，除了延缓其进展为糖尿病外并没有额外的益处。虽然流行病学资料充分显示2型糖尿病人群心血管事件的患病率高于非糖尿病人群2~4倍，大部分2型糖尿病患者最终死于心血管疾病，但对于合并ASCVD或ASCVD高危因素的长病程2型糖尿病患者，单纯强化降糖迄今尚无心血管获益证据，即血糖干预研究并没有证实糖尿病是ASCVD的主要致病因素。虽然英国前瞻性糖尿病研究（The UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）后续10年的随访结果提示早期改善血糖控制可以带来大血管的长期获益，可能早期控糖对心血管疾病有益，但ACE的结果显示干预糖尿病前期的IGT人群也没有获得心血管益处［5］。严格控制血糖未带来心血管获益的可能解释包括降糖过程的低血糖抵消降糖的益处、糖尿病和ASCVD疾病本身的进展削弱降糖药物的作用、降糖治疗时间太短等均缺乏强有力的循证证据支持。降低血糖除了消除高血糖症状、改善生活质量、预防急性并发症之外，主要是减少了微血管病变［UKPDS、糖尿病和心血管病行动研究（action in diabetes and vascular disease，ADVANCE）、美国退伍军人糖尿病研究（veterans affairs diabetes trial，VADT）、控制糖尿病患者心血管风险行动（action to control cardiovascular risk in diabetes, ACCORD）等］［6, 7, 8, 9］。要降低2型糖尿病患者的大血管病变必须同时控制多种心血管疾病的危险因素才能实现（steno-2研究）［10］。因此，糖尿病治疗的根本目的是延缓或减少慢性并发症、改善生活质量，而糖尿病特有的慢性并发症是微血管并发症，大血管病变（ASCVD为代表）不是糖尿病所特有。
微血管病变和大血管病变的病理基础存在较大差别。微血管病变以内皮细胞和基底膜功能异常和损害为主，大血管病变以胆固醇沉积在动脉壁形成动脉粥样硬化斑块为特征。微血管病变的危害在于血管内皮通透性增加和基底膜异常等导致组织渗出增多，新生血管形成，纤维化，最终出现器官功能的丧失。ASCVD的危害在于粥样斑块的形成、增厚、破裂、脱落造成血管堵塞导致组织器官的缺血性损害。
近年指南变化的主要循证证据来自CVOT的研究结果，进行CVOT的初衷是证明降糖药物对心血管的安全性，并非要求降糖药具有降低心血管事件的作用，源自于美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）2008年开始实施的强制性要求［11］。与传统的固定观察时间的研究有所不同，CVOT采用事件驱动、与安慰剂比较的非劣效设计，选择的是已经确诊ASCVD或者具有ASCVD高危因素的人群，年龄较大和糖尿病病程较长，在使用降糖药、降压药、他汀等标准治疗基础上加用某种新型降糖药或安慰剂，研究目的是比较在特定人群中，使用多种控制心血管高危因素药物基础上，证实降糖药物的心血管安全性。经过十几年的努力，花费了巨大的人力物力，所有的CVOT研究均未发现何种降糖药存在心血管安全性问题，包括罗格列酮［欧洲糖尿病诊断标准的合作分析研究（Diabetes Epidemiology:Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe，DECODE）］［12］，并且还进一步证实传统的磺脲类药物［格列美脲，使用利格列汀对比格列美脲治疗2型糖尿病患者的心血管结局研究（CAROLINA）］与二肽基肽酶IV抑制剂具有类似的心血管安全性［13］。因此，2020年3月FDA已停止降糖药上市后必须进行CVOT的强制性要求，只是建议在3期注册临床研究中包括一部分患有ASCVD和慢性肾脏疾病的受试者［14］。此外，CVOT研究意外发现某些新型降糖药（部分GLP-1RA和SGLT2i）在控制心血管危险因素的基础上，可以进一步降低心血管事件和延缓慢性肾脏疾病的进展，为改善2型糖尿病预后提供了新的选择。这些作用并非由于干预组和对照组的血糖差异所致，即非血糖依赖性。但CVOT结果扩展到新诊断、年龄小、心血管疾病风险低的2型糖尿病人群是否获得同样的效果目前尚不清楚。所以CVOT研究结果证明某些降糖药具有独立于降糖作用之外减少心血管事件和慢性肾脏疾病的作用，并没有否认其他降糖药的作用，更没有削弱控制血糖的重要性［15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23］。GLP-1RA和SGLT2i降低心血管事件的机制尚不明确，可能是多种作用的综合结果，但与血糖高低似乎关系不大。两者均具有良好的降糖作用，同时具有降低体重、降低血压等特点。GLP-1RA可能通过抗动脉粥样硬化过程减少心血管事件，有益作用在一年后显现。SGLT2i可能改变血液动力学而减轻心脏负荷和肾小球压力，进而减少心衰，延缓慢性肾脏疾病的发生发展，缓解心衰的作用在15周左右就体现出来。GLP-1RA可能的作用机制包括：改善血压、血糖、体重和血脂等心血管危险因素：改善血管内皮功能，减少白细胞异位转运到血管壁：减少促炎因子释放，减轻粥样斑块的形成、扩张和脆性；减轻促凝状态，降低血小板聚集；直接拮抗心肌的缺血性损伤。SGLT2i可能的作用机制为：降低传统的心血管危险因素，包括血压、体重和血糖；渗透性利尿与排钠减少血容量；减轻心室内压力，逆转心肌重构；改善心肌能量供应，促进酮体和脂肪酸的氧化，增加ATP；抑制Na/H离子交换，减少细胞浆钠、钙离子浓度，增加肌浆内质网的钙离子浓度，加强心肌收缩力；加强肾脏的管-球反射，收缩入球小动脉，减轻肾小球内压［24］。
虽然CVOT的结果证明某些GLP-1RA和SGLT2i具有降糖之外减少2型糖尿病患者大血管病变的作用，使得降糖策略和降糖药物选择更为精确，但控制血糖依然是糖尿病治疗的基础，否则诊断糖尿病的意义不复存在。虽然国内外的指南对于一般糖尿病人群的血糖控制目标尚不一致，但均强调控制目标的个体化。对于微血管病变和大血管病变作用，一般人群HbA1c<7%（ADA/EASD，CDS）［1, 25］，为了进一步减少微血管病变则需要更严格的血糖控制［HbA1c<6.5%（AACE/ACE）［3］］, 老年人合并大血管病变人群甚至可放宽［HbA1c<8.0%（美国医师协会为7%~8%）［26］］。美国近十几年加强了对糖尿病患者心血管疾病多重危险因素的控制，以及上市了多种新型降糖药，近年来的HbA1c<7%达标率维持在55%左右，即很多患者依然超过6.5%，结果是心肌梗死、心血管死亡率等大血管病变明显下降，而终末期肾病的患病率并没有显著下降，也侧面反映血糖控制对大血管病变和微血管病变的不同作用［27］。
总之，诊断糖尿病的依据决定了控制血糖是糖尿病治疗毋庸置疑的首要任务，可提高患者生活质量，预防急性并发症，改善微血管病变等慢性并发症。防治糖尿病患者ASCVD必须全面控制心血管疾病的危险因素。部分GLP-1RA和SGLT2i具有降糖外改善和延缓ASCVD和慢性肾脏疾病的作用，为改善大血管病变等预后提供了新的选择。
参考文献 略
来源：中华糖尿病杂志