胰路向前 | 胰腺癌靶向与免疫治疗展望
胰腺癌是常见的、恶性程度高的消化系统肿瘤，最常见的是胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）。美国PDAC患者的5年总生存率（overall survial, OS）仅为9％1。1990年我国胰腺癌死亡人数占所有恶性肿瘤死亡人数的1.79%，居第10位，2017年上升至3.26%，居第7位2。42.9%中国胰腺癌患者诊断时已发生转移3。手术和辅助化学可以实现长期生存，但仅适用于少数可切除疾病的患者。过去十年中研发的联合化疗为晚期和转移性疾病患者提供了重要的选择，可以使新诊断的患者短暂缓解部分疾病或稳定疾病，但几乎所有患者最终都会复发。
PDAC是常见的免疫抵抗肿瘤之一。其由致癌驱动因子形成的独特基因组格局，从肿瘤发作的最早阶段就促进了免疫抑制作用，从而破坏了适应性T细胞免疫4。解密PDAC基因组和免疫状况的最新发现促进了靶向疗法的发展，但仅针对一小部分PDAC患者5。本文旨在探讨目前正在研究的新型免疫疗法及靶向治疗的临床研究进展。
靶向治疗
遗传突变和变异的靶点通路是PDAC精准治疗的目标。使用二代测序（Next generation sequencing,NGS），可以识别这些异常变异并将其用于研发可选择性杀死PDAC患者癌细胞的药物。首先，由于致癌基因在肿瘤发生中起关键作用，抑制致癌基因失调是一种很有前途的方法，如研发靶向作用于KRAS，NRG1和NTRK等相关靶点的药物。其次，可通过重新激活灭活的肿瘤抑制靶点或调节其相关作用靶点发挥抗肿瘤作用。TP53，CDKN2A和SMAD4是PDAC中涉及的三种主要肿瘤抑制靶点。针对这三种基因的疗法在临床和临床前试验中已经取得了进展，因此有必要进行进一步的研究。最后，诸如KDM6A和BRCA之类的基因在维持正常染色体的结构稳定性和生理功能中起着至关重要的作用，并且在某些PDAC患者中缺乏上述基因，因此可以作为纠正这些缺陷并精准杀死这些异常肿瘤细胞的潜在靶点6。
抑制致癌基因
一项真实世界研究发现，特定KRAS变异的真实世界结局的差异，表明其具有一定预后/预测价值。KRAS G12V和G12R变异患者的OS更长，基于5FU方案(例如FOLFIRINOX)的无进展生存期（Progression-free survival，PFS）也是如此，但吉西他滨/白蛋白-紫杉醇却没有此趋势。KRAS Q61表现出相反的趋势7。阿法替尼+司美替尼治疗KRAS突变的结直肠癌、非小细胞肺癌和胰腺癌患者的I期研究表明，阿法替尼和司美替尼可以连续或间歇给药，毒性可控，但其抗肿瘤活性有限，因此不建议进一步探索这一联合治疗方案8。KRAS G12C为药物结合提供了特定的半胱氨酸，因此小分子抑制剂已被设计用于不可逆地结合该特定的突变靶点。ARS853通过诱捕机制在KRAS G12C突变癌细胞中有效9。MRTX849是一种选择性修饰KRAS G12C中突变半胱氨酸残基的小分子，评估MRTX849疗效的I/II期试验（NCT0378524910和NCT0433066411）正在进行中。
NTRK1、2、3基因编码的TRKA、TRKB、TRKC蛋白激酶，与各自不同的配体结合后激活，通过RAS/MAPK、PI3K/AKT、PLCγ下游通路影响细胞增殖、分化、代谢和凋亡。当NTRK基因与其他基因发生重排后，表达嵌合性癌蛋白，表现为非配体依赖性激活，从而导致癌症发生。尽管样本量有限，但有证据表明拉罗替尼在具有NTRK融合基因的实体瘤中（胰腺癌等胃肠道肿瘤）具有临床活性，且安全性可控（NCT02576431）12。二代TRK抑制剂Repotrectinib具有良好的耐受性，并在ROS1融合阳性NSCLC和TRK融合阳性实体瘤患者中表现出令人鼓舞的总体临床活性（NCT0309311613）。
Zenocutuzumab是一种双特异性抗体，可与HER2和HER3受体结合，从而阻断HER3及其配体神经调节蛋白1(NRG1)或NRG1融合蛋白的相互作用，可能对NRG1基因融合的胰腺癌患者疗效显著。目前zenocutuzumab 的I/II期临床试验(eNRGy研究，NCT02912949)正在进行中，。该研究将评估该药物单药治疗NRG1基因融合阳性肿瘤的安全性和抗肿瘤活性，包括胰腺癌，非小细胞肺癌和其他实体瘤患者。
重新激活灭活的肿瘤抑制因子或调节相关靶点
TP53是PDAC中最常见的肿瘤抑制靶点。大约70％的PDAC患者携带TP53基因突变14。需要进一步研究验证该靶点激活剂是否能改善TP53突变的PDAC患者的预后，COTI-2临床试验正在进行中（NCT02433626）。
大约60％的PDAC患者携带CDKN2A突变，CDK4/6是CDKN2A缺陷型肿瘤的潜在靶点14。两项评估CDK4/6抑制剂联合mTOR抑制剂或白蛋白-紫杉醇用于胰腺癌的l期研究正在进行(NCT03065062、NCT02501902)。
纠正缺陷
有研究报道15，约8%的肿瘤患者携带BRCA突变，其中BRCA2突变比BRCA1突变更多见；约7%的患者携带有非BRCA 的同源重组修复(HRR)突变，ATM是最常见突变类型（约5%） 。
靶向某些突变药物，尤其是BRCA1/2突变，错配修复（Mismatch repair，MMR）缺陷或NTRK1-3融合，已在临床试验中显示出有希望的抗肿瘤获益。一项II期TRPUR研究，使用PARP抑制剂治疗BRCA1/2突变的胰腺癌患者：中位PFS为7.9周，中位OS为42.9周，疾病控制(DC)率和客观缓解(OR)率分别为31%(90% CI 18-40)和7%(95% CI -0-24)，4例(13%)患者出现了≥1种可能与PARP抑制剂相关的3级不良事件(AE)或严重不良事件(SAE)，与既往报道的AEs情况相似16。
一项在已知胚系 (g)BRCA/PALB2 突变的PDAC患者中进行的随机、多中心、II 期研究表明，吉西他滨+顺铂联合或不联合 veliparib 表现出有前景的抗肿瘤活性，三联组PFS和OS分别为10.1个月和15.5个月，二联组为9.7个月和16.4个月。三联组的血液学毒性发生率高于双联组17。
免疫治疗
鉴于免疫单药治疗微卫星稳定PDAC几乎没有临床获益，因此，研发包含多模式免疫调节的免疫策略成为了当下努力的方向18。包括1）增强内源性T细胞功能；2）诱导或过继转移性肿瘤特异性T细胞免疫；3）将肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）从免疫学上的“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。
图1 肿瘤免疫抵抗的内在机制
免疫检查点抑制剂（ICI）
一项Ⅰ/Ⅱ期研究，首创CD11b调节剂-GB1275单用，联合PD-1抑制剂或标准化疗，用于治疗免疫治疗抵抗的肿瘤，到目前为止的临床安全性数据都表明，方案耐受性良好，支持BID给药19。
一项多中心、单臂II期研究，评估PD-1抑制剂+INCMGA00012治疗局部晚期不可切除和转移性胰腺鳞状细胞癌(ASQ)，65%的ASQ肿瘤细胞中可观察到PD-L1阳性。CD8+密度与TIL表达的免疫调节因子数量相关20。SEA-CD40、吉西他滨、白蛋白-紫杉醇和PD-1单抗治疗转移性PDAC患者的Ⅰ期研究正在进行中21。
MORPHEUS-PDAC是一项全球、开放标签、随机Ib/II期试验，旨在比较阿替利珠单抗+PEGPH20 vs 化疗(吉西他滨+白蛋白-紫杉醇或mFOLFOX6) 2L治疗PDAC患者的疗效和安全性，结果发现阿替利珠单抗 + PEGPH20治疗PDAC疗效有限，仅小部分PDAC患者可达到持续缓解，耐受性和安全性尚可22。
吉西他滨（GEM）联合白蛋白-紫杉醇(Nab-p)和FOLFIRINOX是转移性胰腺癌的标准一线治疗方案。免疫检查点抑制剂在具有错配修复缺陷的患者之外显示出较低的活性。已有数据显示免疫单药治疗胰腺癌几乎无效，因此对免疫联合治疗胰腺癌已充满期待。 度伐利尤单抗(D)和Tremelimumab(T)分别为IGg1单克隆抗体和CTLA-4抗体，Ib期研究显示度伐利尤单抗联合Tremelimumab是安全的。加拿大癌症试验组PA.7试验是一项Ⅱ期临床研究，评估GEM+Nab-p vs GEM+Nab-p+度伐利尤单抗（D）+Tremelimumab（T）一线治疗转移性PDAC的疗效和安全性。结果表明，在GEM+Nab-p方案基础上联合度伐利尤单抗(D)和Tremelimumab并没有显著改善患者的OS,PFS和ORR;联合试验组的疾病控制率有改善的趋势，正在进行进一步的研究，以评估可能预测这种情况下免疫敏感性的生物标志物23。尽管ICIs联合化疗在胰腺癌治疗中初步显示出有前景的疗效，但目前仍以小样本研究为主，仍需更多临床研究的疗效和安全性验证。
pegilodecakin
pegilodecakin是一种聚乙二醇化的重组人细胞因子IL-10（强化版IL-10），可以有效的刺激肿瘤环境中的CD8+T细胞，促进CD8+T免疫细胞的存活、扩增以及对肿瘤的杀伤力，同时还可抑制身体其他部位的炎症反应。FOLFOX ±pegilodecakin二线治疗转移性胰腺癌患者的随机 III 期研究(SEQUOIA)结果表明，在转移性胰腺癌患者中，与单独 FOLFOX 相比， pegilodecakin 和 FOLFOX联合治疗未进一步改善生存获益。Pegilodecakin + FOLFOX 通常耐受性良好，且安全性可控24。
免疫联合其他治疗
CXCR4是在多种人类癌症中高度表达的趋向因子受体，它的高度表达与患者预后不良相关。BL-8040是一种具有“best-in-class”特性的CXCR4拮抗剂。临床前和临床研究表明，通过抑制CXCR4的功能，BL-8040能够影响免疫细胞运输，效应T细胞的肿瘤浸润，以及减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，从而将“冷”肿瘤变“热”肿瘤。IIa期COMAT/KEYNOTE-202临床试验表明，BL-8040联合PD-1单抗和化疗治疗转移性胰腺腺癌患者的有效率高，总缓解率（ORR）为32%，疾病控制率（DCR）为77%，且耐受性良好25。
sEphB4-HSA通过募集CD3和CD8 + T细胞来调节免疫微环境。2020ASCO大会上报告了sEphB4-HSA联合化疗1线治疗胰腺癌(PC)和胆道癌(BC)患者的安全性，活性和潜在的生物标志物。sEphB4-HSA联合化疗安全性可接受。在胰腺癌和胆道癌的1线治疗中，观察到临床活性，两队列中DCR> 80％，且在PC患者中观察到有前景的ORR(38％)26。计划进行化疗+免疫检查点抑制剂联合sEphB4-HSA治疗胰腺癌的临床试验。
展望
致癌驱动因子在PDAC肿瘤发生的最早阶段就促进了免疫抑制和T细胞排斥。T细胞启动缺陷是aCTLA-4和aPD-1/PD-L1 ICB临床治疗失败的主要原因。迄今为止，通过免疫联合治疗（包括化疗、放疗和疫苗）促进T细胞启动的策略尚未成功。在改变TME的条件下可以进一步探索替代策略，例如在辅助环境中对新诊断为PDAC的患者进行“诱导”化疗+维持治疗。与此同时，正在研发针对致癌基因的新兴策略，包括同时抑制多个靶点或通路，小分子对突变残基的修饰以及RNA干扰。靶向癌细胞和间质，逆转抑制性免疫反应和增强抗肿瘤活性，可能是治疗PDAC最有希望的方法之一6。
PDAC低免疫原性、独特的TME和免疫抑制微环境特点对免疫治疗提出了重大挑战。许多其他新的免疫靶点也被认为可以与免疫检查点抑制剂联合使用。随着认识的不断深入，如何选择合适的患者接受这些新型免疫联合治疗将是未来重点研究方向，PDAC分子分型的进展也将有助于选择可以从免疫治疗中获益的亚组人群。
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