4年获63亿融资，IPO募资28亿元，Relay深入研究蛋白酶变构位点，实现癌症精准治疗【海外案例】
近日，生物制药公司Relay Therapeutics正式登陆纳斯达克，代号RLAY。在本次IPO中，Relay一共发行2000万股（每股20美元），融资金额达4亿美元。2018年末，Relay完成其C轮融资，用于公司拓展研发业务和团队的扩建，当时金额也是4亿美元，据说是当时生物技术领域有史以来最大的一笔融资。
Relay Therapeutics历史融资情况
迄今为止，Relay在短短4年内已经拿下9.2亿美元（约合63亿人民币）融资。
Relay Therapeutics创立于2014年，是一家横跨计算机和生物技术领域的新兴制药公司，总部位于美国马萨诸塞州剑桥。其将计算机技术与结构生物学、生物物理学、化学生物学领域的实验方法相结合，致力于探索癌症的精准疗法。
Relay Therapeutics创始人团队
Relay由4位创始人联合创建。这4位创始人都是各自领域的重要科学家，包括DE Shaw Research首席科学家David E. Shaw博士、加利福尼亚大学旧金山分校教授兼化学系系主任Matthew Jacobson博士、布兰代斯大学生物化学教授兼霍华德·休斯医学研究所研究员Dorothee Kern博士和麻省理工学院生物工程系的高级讲师Mark Murcko博士。
依据蛋白酶变构位点打造的靶向新药
Relay的技术支撑——Dynamo平台利用室温晶体学和冷冻电子显微镜等实验技术，以及长期分子动力学模拟和机器学习等计算技术，对分子的动态做了长时间的模拟去深入了解蛋白质运动，以便更好地开发新药。
Relay对于靶向药物的开发不是在传统意义上寻找蛋白酶的活性位点进行简单地“契合对接”，而是设计药物通过靶向对接蛋白酶上的变构位点实现其调控蛋白的功能活性。变构位点通常远离蛋白的活性位点，但对蛋白功能非常重要，相比于蛋白酶的活性位点，变构位点还具备更加独特的结构特征。
Relay能够完成巨额融资的底气主要表现在两个方面：一是其通过蛋白质的变构位点进行靶向新药的设计开发，摆脱了传统靶向蛋白酶活性位点或催化功能的药物存在的副作用；二是其依托强大的计算机技术平台——Dynamo模拟目标蛋白酶的活动过程，深入研究了蛋白酶的精准变构调节网络，让靶向新药的设计开发更为精准。
那么，这种靶向新药的精准究竟表现在何处？
上文已经提到，由于变构位点相比蛋白酶的活性位点具备更独特的结构特征。因此，靶向调控蛋白酶变构位点的小分子药物会具备更高的选择性、有效性和安全性。针对蛋白质的变构位点设计开发的药物规避掉了传统靶向蛋白酶活性位点或催化功能的药物存在的副作用。
比如，某些蛋白酶底物因存在与药物之间的竞争可能会降低药物体内疗效，产生耐受性；因某些蛋白酶活性位点非常类似，靶向活性位点的药物对其它相似蛋白酶可能会造成一系列的交叉反应，进而造成人体内环境的紊乱。
针对蛋白酶变构位点药物的设计更像是如今支付系统上出现的“面部识别”功能：消费者要想完成支付，不是随便拿张照片就能支付成功，需要消费者“点个头”、“眨眨眼”，或者“笑一笑”。针对蛋白酶变构位点的药物也是如此，它们通过靶向变构位点控制蛋白酶的各种“身体活动”，实现更为精准的操控。
调节蛋白质构象，实现癌症精准治疗
针对蛋白酶变构位点设计开发的药物分子所蕴藏的巨大开发前景及其较传统靶向药物的显著独特优势吸引了众多生物技术公司及大制药企业纷纷涌入这一热门领域。
除Relay外，在蛋白酶变构位点药物开发领域值得关注的还有HotSpot Therapeutics、Revolution Medicines、Relay Therapeutics 、Vividion Therapeutics、Nimbus Therapeutics、Schrdinger、Black Diamond Therapeutics等初创生物技术公司，也有像Gilead、Novartis公司等制药界的巨擎。
目前，已经进入临床的磷酸酶抑制剂包括Novartis的SHP2抑制剂TNO155、Sanofi的SHP2抑制剂TNO155及InFlectis BioScience的 PPP1R15A 抑制剂IFB-088等药物，这些磷酸酶抑制剂均有活性的结合位点，但是它们都是更多地与磷酸酶的变构位点相结合，以实现精准调控。
SHP2属于蛋白酪氨酸磷酸酶PTP蛋白家族，与乳腺癌、肺癌等多种癌症的发生密切相关。SHP2调节PD-1介导的信号转导，并参与免疫检查点通路的调节。SHP2通过转导受体酪氨酸激酶（RTK）下游的信号，通过RAS途径促进癌细胞的存活和生长。
Relay Therapeutics能与如此众多的竞争者们共分一个大蛋糕，还分得不少，保证其核心竞争力的除了其对于蛋白酶变构位点的深入研究，还有就是其采用的将强大计算机模拟平台与尖端实验相结合的研究思路。
Relay Therapeutics“计算机+生物实验”研究模式
Relay的Dynamo平台核心关注“如何理解蛋白质的构象与功能的关系”。
先前的蛋白质成像研究方法仅限于静态图像，Relay Therapeutics却从关注微妙调节蛋白质构象及其变构位点的角度切入，跨越结构生物学、生物物理学、化学生物学等领域，将计算机技术和生物实验进行整合，首次阐明了蛋白质的完全流动性，提供了“关于蛋白质构象的动态性质如何调节功能”的关键见解。通过应用这些见解，Relay Therapeutics通过调节蛋白质构象，实现癌症精准治疗。
三大小分子抑制剂齐亮相，前景巨大
目前，Relay的候选产品主要包括RLY-1971、RLY-4008以及RLY-PI3K1047这三款针对癌症的小分子抑制剂。
Relay Therapeutics在研管道
RLY-1971
RLY-1971是蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP2的口服小分子选择性抑制剂，能结合并稳定SHP2的非活性构象。上文已经提到，SHP2作为关键的信号转导和调节因子，能够驱动癌细胞的增殖，在癌细胞对靶向疗法产生耐药性时发挥着关键作用。通过抑制SHP2可以作为有效抑制癌症的一种单一疗法。目前，Relay正在对晚期转移性实体瘤患者进行1期剂量递增研究，以评估RLY-1971的安全性和耐受性。
RLY-4008
RLY-4008是一种口服的FGFR2小分子选择性抑制剂，能结合并稳定FGFR2的非活性构象。FGFR2是一种在癌症中经常发生改变的受体酪氨酸激酶，也是FGFR家族的四大成员之一。
FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGFR4，是一组紧密相关的蛋白质，具有高度相似的蛋白质序列和特性。现有的FGFR治疗受到高磷酸盐血症的限制，高磷酸盐血症的发生又是由于抑制药物抑制FGFR2的同时抑制了FGFR1而引起的剂量限制性副作用。
Relay通过运用其在计算建模和实验结构分析方面的专业知识，发现了FGFR2与其他FGFR家族成员之间基于运动的差异，并利用此类动态差异来开发其候选药物。RLY-4008对FGFR2具有极强的选择性，而对其他靶标（FGFR家族的其他成员）的抑制作用却很小，规避了传统靶向药物的副作用。
RLY-PI3K1047
RLY-PI3K1047是PI3Kα的抑制剂。PI3Kα是细胞信号通路的中央调节因子，与癌症细胞的生长，增殖和存活有着重要的关系。PI3Kα是癌症中最常见的突变激酶。当前的PI3Kα抑制剂靶向PI3Kα的催化位点，也抑制野生型PI3Kα和其他PI3K类型，由此引起了多种毒副作用，对于许多患者而言，其耐受性非常具有挑战性。
Relay解析了PI3Kα的第一个全长蛋白质结构，为其进一步研究和认识PI3Kα的激活机制以及突变对其功能的影响打下一个良好的基础。目前，Relay正在开发一系列选择地针对与PI3Kα癌症相关的突变型变体的程序。
写在最后
“酶蛋白的美丽之处，就在于它们会‘动’。” Relay的四位科学创始人之一Dorothee Kern教授说道。这是Relay进行研究的底层逻辑。
未来变构调控药物开发的道路上或许还有重重障碍和诸多不确定因素，但由于变构调控药物的高选择性以及变构调控能够扩大成药空间的巨大潜力，这一领域在未来仍将受到众多投资者的持续热捧。
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