解构Genmab：收入增长77.4%，丹麦这家生物上市公司在如何推进抗体药物研发？
近日，丹麦上市公司Genmab发布其2019年财报，Genmab在2019年实现收入53.66亿丹麦克朗（约7.92亿美元），与2018年（30.25亿丹麦克朗，约4.47亿美元）相比，同比增长77.4%。收入增长主要依靠其核心合作研发管线奥法木单抗（Arzerra，2019年美国市场净销售额1700万美元）、DARZALEX（2019年美国市场净销售额29.98亿美元）。
Genmab成立于1999年2月，总部位于丹麦哥本哈根，专注于癌症创新抗体药物研发。公司成立一年后，迅速获得了近5000万美元融资。2000年，Genmab在哥本哈根和法兰克福上市，IPO募集资金15.6亿丹麦克朗（约2.26亿美元），创造了当时欧洲生物科技公司的IPO记录。2019年7月，Genmab在纳斯达克上市，IPO共募集5.059亿美元。目前Genmab有三项合作研发的管线已经上市销售，公司市值达148亿美元，成为欧洲领先的生物科技公司之一。
Genmab由Florian Schonharting、Donald Lee Drakeman、和Jan GJ van de Winkel联合创立，Florian担任公司CEO，Winkel出任公司CSO。Genmab是美国生物技术公司Medarex在欧洲的衍生公司，保留了Medarex的抗体业务。2009年，Medarex被百时美施贵宝以32亿美元收购，但Medarex被收购并未影响Genmab的保持独立发展。
专注产品而非技术，探索合适的研发模式
合作研发是癌症药物研发的常见模式，Genmab也不出其外。在Florian领导下，上市后的Genmab开始广泛寻求合作，共研管线。
2002年，Genmab和Bionomics、Paradigm Therapeutics、ACE BioScience、Semaia、JARI Pharmaceutics BV等多家生物科技公司宣布达成抗体药物研发合作，管线覆盖血液瘤、传染性疾病、免疫性疾病等领域，制药巨头罗氏、安进、GSK（葛兰素史克）也向Genmab抛出橄榄枝。
2002年，罗氏向Genmab投资2000万美元，获得后者核心研发平台，以及单抗管线的临床开发权限，包括用于肉瘤和非小细胞肺癌的单抗药物RG1507（2009年该计划被中止）。
2003年，安进与Genmab达成合作，将共同研发治疗类风湿性关节炎的单抗AMG 714
在此期间，Genmab也推出了其核心抗体药物研发平台Humax-TAC、UniBody抗体药物发现平台。2006年，Genmab与GSK（葛兰素史克）达成合作，将共同开发和商业化基于UniBody的单抗药物奥法木单抗（ofatumumab，Arzerra）。
根据协议条款，GSK将投资20.33亿丹麦克朗（约合3.57亿美元）用于购买Genmab关于奥法木单抗及其靶向CD20的抗体药物的全球独家授权。在2008年以前，Genmab将独自承担奥法木单抗以及另外两项肿瘤管线的研发费用。从2008年开始，GSK和Genmab将平均分摊研发费用，GSK负责奥法木单抗的生产，获得其所有商业化权限。
尽管Genmab管线丰富，短时间内启动了十余个管线的研发，但数年来却鲜有产出。这种前期激进的管线扩张策略也给Genmab带来巨额的经济负担，且2008年金融危机后融资困难加剧，自2000年之后的十年，Genmab仅在2009年获得GSK定投的2300万美元融资，此外并无资金涌入，Genmab逐渐陷入困境。
直到2010年，联合创始人Jan G.J. van de Winkel出任CEO，Genmab才开始走出财务困境。Winkel博士拥有超过20年的抗体领域的研发经验，曾担任Medarex Europe的副总裁与科学总监。与Florian相比，Winkel博士更注重产品而非技术本身，他首先修改了Genmab与GSK在CD20单抗Arzerra（ofatumumab）的研发合作协议，将上市后1:1的销售分成比例减少，GSK也将负责自身免疫疾病适应症的开发，并与Genmab合作开发肿瘤适应症，因而收到GSK支付的9000万美元的预付款，减轻了此前研发阶段Genmab承担全部开支的压力。
2014年，奥法木单抗获FDA批准作为一线治疗药物，与苯丁酸氮芥联合使用，以治疗不适合使用氟达拉滨治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者；Arzerra获准在欧洲用作CLL与苯丁酸氮芥或苯达莫司汀联用的一线治疗药物，适用于不符合氟达拉滨治疗的患者。Arzerra成为Genmab第一个上市的产品，这也为后续多发骨髓瘤重磅炸弹单抗药物Darzalex（Daratumumab）的开发减轻负担。2015年，诺华收购了奥法木单抗的所有剩余权利，包括奥法木单抗的潜在适应症的开发与商业化权限，
多个抗体药物研发平台
Genmab拥有4类抗体药物研发平台：基于UltiMAb的裸抗体药物平台HuMAb、 双特异性抗体平台DuoBody 、增强型抗体平台HexaBody以及强增强型抗体平台HexElect。此外，Genmab还与ADC Therapeutics（ADCT）达成合作，共同开发基于公司HuMax-TAC的抗体偶联药物(ADC)。
HuMAb平台是通过转基因小鼠技术平台UltiMAb 研发将人类基因导入到小鼠中，使转基因小鼠直接产生全人源化抗体，而非通过基因工程手段实现的全人源化抗体。UltiMAb平台由Medarex开发并授权给Genmab，HuMAb平台可以快速生成抗体，并基于所需的结合特性和作用机理筛选特异性抗体。Genmab公司对该平台进行了大量优化，实现自动化抗体生成和的HuMab表征的过程，从而开发出有效的抗体药物管线。
DuoBody平台是用于研发双特异性抗体的平台，可以快速、大量的生成双特异性抗体。单克隆抗体通过位于抗体两臂末端的两个相同且高度特异性的结合区与靶分子结合。在双特异性抗体中，这两个结合区并不相同，并且每个区都可以与同一抗原上不同的抗原表位结合。因此，双特异性抗体与单抗相比，可以更特异地结合到某个靶细胞，或者可以将靶细胞与人体免疫细胞结合起来，从而杀伤靶细胞。
HexaBody平台是由Genmab公司自主开发的专利技术，旨在提高抗体的疗效。抗体可以通过各种细胞毒性机制消除病原体和肿瘤细胞，而HexaBody平台增强了抗体的杀伤能力，同时并不会破坏抗体规则的结构和特异性。该技术具有增强抗体的潜力，可广泛用于癌症和传染病的抗体药物研发。
HexElect抗体平台是Genmab自主研发的最新的专利技术，通过结合两个HexaBody分子，从而有效地、选择性地仅靶向同时表达两个靶标的细胞。HexElect平台能最大程度地发挥了药效，同时最大程度地降低了药物潜在毒性，有望带来更加安全有效的产品。
目前，Genmab正通过四大抗体药物研发平台开发约20个管线，这些管线均处于临床前研发阶段。
合作研发与自主研发并行
Winkel博士领导下的Genmab更加活跃地寻求生物制药领域技术、产品和合作，无论是生物初创企业、生物科技公司，还是学术研究中心、蓝筹（背景实力强大、业绩优秀）制药公司均有大大小小的合作，合作对象包括诺华制药、百时美施贵宝、杨森制药、ADC Therapeutics、西雅图遗传学、Immatics Biotechnologies GmbH、BliNK Biomedical、Agenus Inc、Humabs BioMed、CureVac AG、Novo Nordisk、H. Lundbeck A / S等。
一方面，Genmab通过license-in获得授权许可来弥补技术短板，结合自有平台自主研发创新管线。例如，在于西雅图遗传学公司的合作中，Genmab获得了其抗体偶联药物（ADC）技术的使用权限，并将与西雅图遗传学共同享有合作管线的商业化权限；与BioNTech的合作中，Genmab将向BioNTech支付1000万美元的预付款，BioNTech将提供针对免疫调节的关键靶标的专利性抗体，Genmab将提供DuoBody技术平台，对于共同开发的候选药物，开发费与商业化权限将在以后平均分配。
另一方面，Genmab通过license-out获得研发运营资金，以及合作推进的管线。包括与百时美施贵宝合作研发的HuMax-IL8，与杨森制药共同研发的JNJ系列产品，与ADC Therapeutics共同研发的抗体偶联药物ADCT-301等，Genmab将有权获得这些合作管线的里程碑付款和净销售额的特许权使用费。因而Genmab在保持6项自主药研发管线（开发与商业化所有权占比超过50%）的基础上，通过共同开发也拥有了十余项管线，总管线数量将近20项。
Genmab在研管线
解决专利纠纷，赴美上市
值得一提的是，Genmab还在2019年与CureVac AG和Tempus达成合作。CureVac AG专注于mRNA疫苗研发，与Genmab的合作将结合其专利性的mRNA药物研发平台以及Genmab的抗体药物研发平台。Tempus致力于用AI驱动精准医学，通过将基因组学数据与临床数据结合，建立了世界最大的癌症数据库之一。
很显然，Genmab并不满足于传统的癌症抗体药物研发方式，而是在尝试将先进的mRNA疗法，以及医疗AI手段加速抗体药物研发。
其中，Genmab与强生旗下的杨森制药研发的重磅炸弹药物Darzalex（daratumumab）可谓是历尽波折。2012年8月，Genmab宣布与杨森制药达成Darzalex的全球许可和开发协议。根据协议条款，Genmab授予Janssen独家全球许可，以开发和商业化daratumumab以及人源化CD38抗体。
2015年， Darzalex获得美国FDA批准，用于多发性骨髓瘤治疗。2016年，DARZALEX获FDA批准，可与来那度胺和地塞米松或硼替佐米和地塞米松联用，用于治疗接受过至少一种先前治疗的多发性骨髓瘤患者。
2017年，日本厚生劳动省批准的DARZALEX（daratumumab）可与来那度胺和地塞米松或硼替佐米和地塞米松联用，用于治疗患有复发或难治性多发性骨髓瘤的成年人；Darzalex自上市以来已经被广泛用于一线治疗市场，销售额猛增，2018年的全球销售额更是达到20.25亿美元。
好景不长，2016年，MorphoSys向Genmab与杨森提起法律诉讼，状告Darzalex侵犯了其专利，该专利涉及以CD38为靶点的某些特征的抗体。鉴于Darzalex已获批准，并推向美国市场，MorphoSys早在2005年提交了以CD38为靶点的某些特征的抗体的专利，因而认为Darzalex在美国的销售将侵犯其专利。
生物制药公司的专利纠纷往往引发巨额的赔偿，Genmab因此股价暴跌了10%以上。尽管地方法院裁定MorphoSys的专利诉讼无效，但MorphoSys迟迟未与Genmab达成和解，Genmab也始终处于漩涡中心，直到2019年1月，各方才达成和解。2019年7月，Genmab在纳斯达克成功上市。
2020年，TEPEZZA（teprotumumab）获FDA被批准用于甲状腺眼病治疗，成为Genmab第三个上市产品。该药最初是由Genmab公司和罗氏共同开发的，2012年River Vision Development Corporation获得了该药物的研发和商业化授权。2017年Horizon以1.45亿美元收购了River Vision并继续开发该药。2013年，Teprotumumab被美国FDA认证为治疗格雷夫斯眼病的孤儿药。Tepezza是目前第一种也是唯一一种获得FDA批准用于治疗TED的药物
总的来看，Genmab的现有管线组合主要为三类，第一，自主研发的四大抗体药物平台的管线，这些管线处于临床前研究阶段，构建了Genmab的核心竞争力；第二，通过license-in合作研发的管线，Genmab对这类管线享有50%及其以上的商业化权限，是未来Genmab成功变现的关键要素；第三，通过license-out合作研发的管线，Genmab对此类管线的所有权较为稀薄，仅能获得里程碑付款和上市净销售额的特许权使用费。
不难看出，Genmab通过多样化的研发策略来推进核心管线研发，分散研发风险。Genmab已上市的奥法木单抗、Darzalex、TEPEZZA三个产品，均为通过license-out合作研发的，Genmab也凭此完成在纳斯达克的上市，并将IPO募集资金投入到为核心管线研发中。这不失为一种创新的研发策略，未来，Genmab还能走多远，仍值得我们期待。
文 | 曹弦
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