复星同浩乔继英：精准医疗投资的核心是找准target
7月21日，动脉网邀请复星同浩董事总经理乔继英做客VB群访谈，复星同浩资本是复星旗下专注早期领域的高科技风险投资基金，以天使和A轮阶段为主，聚焦于大健康和TMT领域。活动中乔继英与70多个微信群、超过2万产业界人士共同探讨“精准医疗投资的逻辑和方向”这一话题。根据访谈记录，现将乔总的精彩发言整理如下，以飨读者。
精准医疗的起源来自哪里？是从战胜癌症起源的。最早是从人类基因组计划(human genome project, HGP)开始的。该计划由美国、英国、法国、德国、日本和中国科学家共同参与，预计用30亿美元、15年时间把人体内约2.5万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的图谱。
到2003年为止，这个项目历时13年耗费27亿美金，第一次做出了人类基因的图谱，30亿个碱基对的2.5万个基因。
为什么要做HGP呢？主要是因为想要找到癌症的病因和解决方案。但HGP完成后，科学家们发现只知道这些基因序列还是不知道怎么治疗癌症。随后有了现在的精准医疗计划。
2015年1月，美国就率先提出了精准医疗计划。“精准医疗”或者“个性化治疗”的概念在此前已有，但在国家层面是第一次推动。
美国的精准医疗计划有两个目标，第一个目标是癌症的个性化治疗，7000万美元预算，让癌症的治疗更精准化、个性化，也解决癌症的耐药性，提高癌症患者的生存率。
现在业内流传一句话，在癌症治疗中有三分之一的患者吃药有用，有三分之一没用，还有三分之一可能吃错药。比如说白血病有20多种，肺癌16种，不同的癌症其实从分子水平来说原因不一样，所以不同个体的用药也不一样。
第二个目标是志愿者计划（Cohort计划），这一部分准备花费1.3亿美金来对100万的志愿者进行长期跟踪，建立个人健康和疾病数据库。这个数据库包括个人的基因组信息，包括饮食、运动、吃的药和电子病例。
这个计划听起来很大、费用很高，但事实上每个患者或用户大约也就花130美金。
到底这个计划能做成什么样，我们也在观察。
业界很早就形成了共识，要走个性化诊断和个性化治疗这条路。但为什么精准医疗这两年才热起来？因为精准医疗产业的兴起除了生物信息学运算速度和准确度提高之外，还需要几个必要的条件。
首先必须大幅降低基因测序的成本。
在芯片的研发生产过程中有摩尔定律，摩尔定律是由英特尔（Intel）创始人之一戈登·摩尔（Gordon Moore）提出来的。其内容为：当价格不变时，集成电路上可容纳的元器件的数目，约每隔18-24个月便会增加一倍，性能也将提升一倍。换言之，每一美元所能买到的电脑性能，将每隔18-24个月翻一倍以上。这一定律揭示了信息技术进步的速度。
在基因测序里面也有摩尔定律，只有基因测序成本不断降低，才能做到对个体个性化的诊断和测序。基因测序的成本大概是从“亿美金”、“百万美金”降到了“千美金”，成本降低就意味着大规模应用的时代到来了。
第二是人类必须更了解疾病。
随着对生物学信号通路或者疾病基础理论的了解，我们对疾病了解越来越深。这张PPT左下角的图就是“HER2信号通路”示意图。
原癌基因人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)基因，即c-erbB-2基因，也被称为HER2。
有报道表明，20-30%的乳腺癌患者存在HER2突变，正是因为发现这个基因的突变，才开发了一个特别针对乳腺癌的肿瘤药物——赫赛汀。这是非常典型的个性化诊断和个性化治疗的案例，这也说明我们必须对疾病的了解逐步加深，才可能出现精准化的诊断和精准化的治疗。
第三是个人健康意识的提高。
随着人均生活水平提高，或者是对健康意识的提高，现在个体对自己的健康越来越重视，这也是现在精准医疗火的很大的促进因素。
精准医疗的机会特别多，市场也特别大，这些机会细分起来到底在什么领域？我认为初步可以分为三个领域。第一个领域是个性化的诊断，第二个领域是个性化的给药，第三个领域是健康管理。
刚才HER2的例子就说明：不同的病人即使同样患乳腺癌，因为基因水平不一样，患病原因有差异。先诊断后治疗，治疗的前提是先诊断准确，只有基于个性化的诊断，才能进行个性化的给药。个性化诊断和个性化给药密不可分。
刚才提到的精准医疗志愿者计划，就是属于健康管理的范畴，根据每个人不同基因的特性，根据你的饮食、运动、用药情况为人们做很好的健康管理。
精准医疗也称为个性化的医疗，它被一位尊敬的业内前辈Leory Hood总结为“4P医疗”，即预测（Prediction）、预防（Prevention）、个性化（Personalization）、参与（Participation）。
精准医疗或者个性化治疗第一步是先诊断，诊断存在两个主要的方向。
第一个方向是检测技术，我们必须关注速度更快、更便宜、更准确的检测技术。虽然二代测序已经很低了，但一定有更低成本的第三代测序和第四代测序技术。
这张PPT下面的三张图，左数第一张就是第一代测序桑格尔测序，桑格尔是非常伟大的化学家和生物学家，一生中获得了两次诺贝尔奖，这个测序技术是保证人类基因组计划完成的重要技术之一。左数第二张图是二代测序仪，第三张图号称是第三代测序仪，我们希望有更多的创新测序技术和产品出现。
除了测序技术本身，我们还希望在新的疾病领域发现更多的生物标记物（Biomarker）。以HER2和乳腺癌为例，只有发现了疾病机理才能对症下药。现在发现的Biomarker很少，我们对疾病还没有完全了解。
在诊断领域，液体活检是被行业特别看好的技术。液体活检技术（Liquid biopsy）是从以血液为代表的体液中获得游离核酸或者细胞进行突变检测。液体活检在技术被认为是2015年的十大科技发现之一，在商业上也被认为是有可能颠覆医疗行业的应用。
液体活检从检测目标物可以分为CTC、ctDNA、exosome几个领域。
这张PPT下方最左侧的图片就是肿瘤循环细胞（CTC）。肿瘤刚发生是原发癌，比如说肺癌在肺里。但有一些特异活性的肿瘤细胞能从原发的肿瘤上脱落下来，并且在血液中游离，正是因为这些细胞的游离特性，肿瘤也容易发生转移，所以通过检测CTC，可以知道肿瘤的变异和转移情况。
第二张图是循环肿瘤DNA（ctDNA），它是肿瘤细胞破裂或者是凋亡时候释放到血液里的DNA，它跟CTC不太一样，CTC主要是肿瘤细胞，而ctDNA更多是原发肿瘤释放的，但也可能是少数的CTC肿瘤细胞释放的。
第三张图是外泌体，它是细胞分泌出的囊泡，可以理解为细胞之间的载体，里面的内容也比较多，除了DNA、RNA，还有其他的蛋白质和非编码RNA。
液体活检技术的兴起既是时代的产物，也是多学科交叉发展的结果。但液体活检技术为什么被大家看好呢？
因为肿瘤细胞是特别狡猾的，一般正常细胞都有生长和凋亡的过程，但肿瘤细胞不受这个调控机制。我们需要时刻知道肿瘤细胞转移到哪里。并且由于肿瘤有异质性，也会像病毒一样在基因水平发生无法预知的变化，如果不进行动态实时监测，我们就不会知道为什么发生耐药性，或者哪些患者发生了耐药性。
与液体活检技术对应的是组织活检（活体组织检查）。活体组织检查（biopsy）是指应诊断、治疗的需要，从患者体内切取、钳取或穿刺等取出病变组织，进行病理学检查的技术。
比如肺癌患者进行组织活检，就要从患者肺部患癌位置取一些样品出来，如果是胃癌就要从患者胃里面取一些样品出来，它需要手术穿刺或者是取样的繁琐过程，如果癌症患者处于晚期就没法手术，它也没法判断肿瘤的转移，也无法判断肿瘤的异质性，无法动态的跟踪疾病的发展。
与之相比，液体活检技术基本是无创的过程，取样容易、检测方便，也容易发现癌症的转移，发现异质性，比如患病一段时间后耐药性增强了，就可以检测一下看看到底是哪些基因发生了变化，适时地调整用药。
先诊断后治疗，如果诊断出来哪些基因发生了突变，在治疗领域现在有什么样的方案？治疗领域里的机会第一个是靶向药物。
靶向药物既有机会，也有限制。限制性来说是因为我们对疾病基理没有完全了解，只发现一小部分，比如说乳腺癌20%-30%是HER2突变的，其他的还不清楚，怎么办？疾病机理还没有研究清楚，用完药以后反应比例也不一样。
还是以HER2为例，如果发现肿瘤患者有HER2的突变，专门针对此类乳腺癌患者的药物叫赫赛汀。这个药从上市开始到现在每年的销售额在十几亿美金以上，它会抑制掉肿瘤后面的信号通路，从而抑制肿瘤的发展。但赫赛汀用了一段时间后还会出现耐药性，再用赛汀以后也不会有多大的效果。
现在有一种方案叫抗体偶联，抗肿瘤抗体通过化学修饰与效应分子偶联，这些偶联物既有特异性识别肿瘤抗原的能力，也保留了相应分子杀伤肿瘤细胞的毒性，可定向地浓聚到肿瘤部位，选择性杀伤肿瘤细胞。比如在HER2抗体上面再联个T-DM1，它可以和HER2的抗体到达肿瘤的位点，杀死肿瘤。
靶向药物的发展方向有三个，一个是小分子药物，另外一个是大分子的药物生物药物（单克隆抗体），还有一个是抗体偶联等新技术。
单克隆抗体靶向治疗是针对单个分子的治疗方式，后来研究发现很难找到所有的疾病对应的分子突变，机理还没有搞清楚，而且即使有了抗体突变也会有抗药性。
人们就想到了另外一种治疗方法，因为人体自身的系统原来是有免疫功能，它是可以杀死非人体正常的细胞，像T细胞就是发挥这些功能。CART和TART治疗的基本原理是把这些已经不能发挥功能杀死肿瘤细胞的T细胞抽取出来进行体外改造，让它特异识别肿瘤细胞，再把它输送回人的身体内，这样T细胞就能发挥杀死肿瘤细胞的功能了。我们的免疫细胞有多种，除了T细胞、B细胞还有NK细胞，现在其他领域也在做一些研究，像NK细胞，也是可以用来把癌症细胞杀死，这些都是科研的新方向。
现在还有一种治疗方法叫表观遗传治疗，更多是从调控DNA转录来去治疗肿瘤跟疾病突变的。
从疾病的领域来说不仅是肿瘤领域需要精准治疗疑难杂症，在其他的领域像呼吸系统、抗感染、心脑血管这些领域都有问题，这张PPT中的图表是统计2014年到2015年间美国市场大概投入了多少钱研究解决各种不同疾病。
刚才讨论了很多精准医疗方向性的东西，现在来看代表性的公司。
第一家公司是FOUNDATION Medicine，已经在纳斯达克上市，后来被罗氏诊断收购。这家公司把目前为止发现的几乎所有的Biomarker做了检测，理论上用它来检测就可以发现到底哪些肿瘤基因发生了突变。
第二家公司是Guardant Health。这家公司成立四年左右，主要做液体活检ctDNA检测，现在非常受到资本追捧和青睐，2016年D轮融资1亿美金，已经建了世界上最大的液体活检数据库，大约有2万例的病例。
第三家公司是Nant Health。这家公司的创始人是医生出身，所以对临床治疗方案比较熟悉，它把现在所有的临床方案都收集进入一个系统，这样医生在看病的时候就会有章可循。对保险公司也是一种重要的控费手段，利用这个系统保险公司就可以规定医生必须按照标准化的规范开药，如果医生乱开药或者多开药就会被发现。
第四家公司是FLATIRON，也是肿瘤大数据，但它跟Nant Health是不一样的路线，创始人是IT出身的两位年轻人，致力于建立云端医疗数据库，通过数据挖掘战胜癌症。
第五家公司是23andMe，这是一家典型的互联网+医疗公司，它的创始人是谷歌联合创始人谢尔盖·布林的妻子Anne Wojcicki女士，这家公司想做成医疗领域的谷歌，已经搜集了很多美国个人基因组的信息。这家公司经过几年的积累，已经有了最大的帕金森患者的基因数据库，后来将这些数据与基因泰克公司进行商业化合作。帕金森病现在还没法治疗，主要原因是不知道到底因为什么患病，在分子水平和基因水平上帕金森患者到底发生了哪些变异，23andMe这个数据非常有价值。
总结来讲，精准医疗包括个性化的诊断、个性化的治疗和个性化的健康管理，这些的前提都是要知道基因水平的差异，这些差异就是精准医疗发挥价值的target。
其实对整个行业来讲，都需要精准化。医生需要从经验、直觉医疗到精准诊疗患者/用户需要个性化的解决方案；药企也需要找出新的biomarker并研发出针对靶点的药物；保险公司需要精准化管理用户，同等条件下，经常锻炼身体健康饮食的人保费要比不锻炼的人低；医院的分级诊疗目标也是精准化。
对我们投资来讲，也是要精准化，对创新的检测技术、新的biomarker应用、健康和疾病管理、大数据都要进行相应布局和投资。
Q：消费级的基因检测，您是否看好，您觉得这方面成功的关键要素是什么？
乔继英：用于临床诊断的基因检测可以称为医疗级，医疗级和消费级的基因检测都有机会，比如23andMe做的就是消费级的基因检测。
23andMe解决的问题是让每个人了解自己的基因信息，比如说检测自己会对什么样的物质过敏，你的祖先是谁。
对消费级基因检测发展的关键要素有两个：
一是要有清晰的获客方式。因为消费级的用户比较分散，要用更低的成本获客。消费场景很重要；
二是检测技术的成本要低。大规模应用的消费级基因检测必须低成本，比如23andMe选择了芯片技术，收费99美金，成本比较低。
Q：2015年12月，百度CEO李彦宏个人捐赠3000万元，支持百度与北京协和医学院针对食管癌基因组研究的合作，请乔总能就这个现实中的案例向大家解释一下，他们要做什么，如何做？
乔继英：首先这是一个个人行为，个人行为更多是有公益的性质在里面的。第二个是这笔资金用于支持顶尖的医学院协和的食管癌基因组课题，如果有很多、很好的病例来做基因组研究，可以发现中国的食管癌患者在基因方面有什么样的特性，有什么样的变异，从而制定个性化的治疗。
从个人来讲，特别希望成功人士多花一些钱来支持基础性的研究。
Q：您认为精准医疗领域有没有泡沫？
乔继英：现在精准医疗领域有泡沫，主要体现在两个方面：
一是因为国家层面从美国、中国都支持精准医疗，国内现在几乎能扯上边的都说自己做精准医疗，很多人跟风炒作，现在一定是有泡沫的。但其实精准医疗是有门槛的。
二是现在精准医疗的创业公司估值过高。前期估值过高对创业公司并不是好事，会影响后期发展和融资，业务压力也会比较大。
Q：有专家曾说过，精准医疗最终可能会改变疾病分类体系，在未来5~10年，肿瘤的分类可能不是现在的分类方式？您觉得有没有可能？
乔继英：这个问题很有水平。分类方法有没有可能改变？有可能，会在现在基础上加上更多分子和基因水平的信息，现在基本上是按原发癌的部位来分的，像胃癌、肺癌、乳腺癌，以后会加上基因突变来分析，比如说HER2，这个基因突变在乳腺癌里有，在胃癌里也有。所以会有更多用分子水平变异进行的分类，未来医疗中是有可能采用这个分类体系的。
Q：乔总好，有些公司在做基因检测产品应用服务，也就是说，只是包装精准医疗产品，核心技术是别人的，这样的公司是否看好？请问现在国内做基因测序和数据运算的公司发展情况如何？
乔继英：基因检测现在大家用的仪器都差不多，在仪器方面很难有其他创新，除非有第三代和新的检测技术。但从应用来说，它的价值在于能不能发现新的Biomarker，是不是能够对疾病有更加深入的了解，能不能发现新的Biomarker用于新的检测，这是很有价值的。
如果是一个测序服务提供商，它的核心竞争力就在于规模优势，是不是能有一个垄断性低成本的优势。单做数据运算是比较单薄的，一定要和其他的核心业务结合起来做应用，比如有新的获客方式来获得数据，或者是通过数据积累价值，行成竞争优势。
Q：能简单介绍一下复星同浩这只基金吗？
乔继英：复星同浩现在是人民币，也可以用美金，用的都是复星自有的基金，存续期理论上长期持有。复星同浩基金规模是5亿人民币加1亿美金。复星同浩的团队在投资方面非常专业。另外我们会帮助创业团队嫁接复星平台的资源，包括全球的投资资源、保险资源、渠道资源、医药资源、医院资源，比如和睦家，这些都是我们的优势。
复星同浩关注的公司有三点特征：
一是公司一定要创新，不管是技术上的创新，还是商业模式创新；
二是公司一定要能解决现实中存在的问题，做的事情本身要有价值，而且针对的市场规模要比较大；
三是公司的创始团队既要有情怀，还要有实力，否则公司很难走得长远.
关于复星同浩关注精准医疗哪些细分的领域和方向，刚才也提到，我们会重点关注创新的检测技术和创新的应用，在疾病方面没有特别细分，肿瘤肯定是一块，像心血管、遗传病这些大的疾病都会去看。靶向药物的门槛相对比较高，我们会谨慎地对待这类企业的创业团队，会看平台性的技术。
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