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在本项研究中，作者使用综合多组学分析探索补体成分（C3、C5、C3AR1和C5AR1）在泛癌中的表达水平以及遗传和表观遗传改变与肿瘤免疫逃避、治疗反应和患者预后之间的关系。研究结果发现C3、C5、C3AR1和C5AR1在人类恶性肿瘤中表达失调，并且与免疫相关致癌过程的激活和癌症患者的不良预后有关。此外，作者还发现C3、C5、C3AR1和C5AR1表达水平的增加与功能失调的T细胞表型相关，而且可以通过拷贝数变异和基因甲基化进行预测。另外，基因特征中的单核苷酸变异与多种致癌突变可同时发生，并且与肿瘤免疫相关疾病的进展有关。进一步的相关分析表明，C3、C5、C3AR1和C5AR1通过功能失调的T细胞表型与肿瘤免疫逃逸相关。最后，作者还证明了C3、C5、C3AR1和C5AR1的表达水平与不同癌症类型的依赖性化疗、淋巴细胞介导的肿瘤杀伤和免疫治疗结果相关。总之，补体成分C3、C5、C3AR1和C5AR1是癌症免疫治疗的有效靶点。
发表杂志：Cancers(Basel).
影响因子：6.631
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研究背景
补体系统是先天免疫系统的重要组成部分，对于防止感染和清除凋亡细胞至关重要。补体可识别外来物质或受损细胞并触发一系列酶促事件，主要用于刺激免疫细胞的吞噬作用、周围组织的炎症以吸引更多的吞噬细胞，以及激活细胞杀伤膜攻击复合物(MAC)，形成孔隙来破坏靶细胞的细胞膜。C3和C5的激活是补体途径中的主要汇合点，并且与受体一起在补体级联反应中发挥核心和关键作用。补体成分与中性粒细胞受体的结合会刺激中性粒细胞脱粒和炎症。不适当的补体激活和补体免疫调节功能的失调与许多炎症、退行性和自身免疫性疾病的发生和进展有关。新研究表明，肿瘤微环境（TME）中补体系统的病理激活通过调节TME中的炎症反应和免疫抑制性基质细胞触发肿瘤发生，从而促进上皮间质转化（EMT)、增殖、迁移和转移。
流程图：
分析解读：
差异表达的泛癌分析
①分析TCGA泛癌肿瘤组织与相邻正常组织中C3/C5/C3AR1/C5AR1的表达差异。
②评估C3/C5/C3AR1/C5AR1在肿瘤阶段（I、II、III、IV）之间以及肿瘤亚型之间的差异表达。
③基因通路活性和相互作用网络分析以确定C3/C5/C3AR1/C5AR1在泛癌中的主要功能和信号通路。
结果：C3/C5/C3AR1/C5AR1在人类恶性肿瘤中的差异表达与免疫相关致癌过程的激活和癌症患者的不良预后有关。
下图A：TCGA数据库中肿瘤和相邻正常样本之间的C3/C5/C3AR1/C5AR1表达谱的比较。
下图B-C：TCGA数据库中(B)肿瘤亚型和(C)TNM阶段之间基因表达差异的热图。
下图D：基因和通路的相互作用图。
下图E-F：C3/C5/C3AR1/C5AR1的GO和KEGG富集结果。
肿瘤免疫与T细胞表型关联的泛癌分析
①分析C3/C5/C3AR1/C5AR1表达与六种类型免疫细胞（B细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞）的肿瘤浸润的相关性。
②分析C3/C5/C3AR1/C5AR1表达水平与TCGA癌症类型中免疫细胞丰度之间的相关性。
③检查基因表达水平与限制T细胞浸润的3种细胞类型的肿瘤浸润之间的相关性来评估C3/C5/C3AR1/C5AR1对T细胞排除的影响。
④探索基因特征的CNV、甲基化水平和功能失调的T细胞表型之间的关联。
结果：
下图A-D：热图显示(A)C3、(B)C3AR1、(C)C5AR1和(D)C5表达与不同癌症类型中免疫浸润水平的相关性。
下图E：条形图显示C3/C5/C3AR1/C5AR1与ICB亚组中标准化癌症免疫逃逸生物标志物相比的生物标志物意义。
下图F-G：(F)TIDE评分和(G)基因表达与癌症相关成纤维细胞(CAF)、骨髓源性抑制细胞(MDSC)和M2亚型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)浸润之间相关性的热图在不同的癌症类型中。
下图H：具有不同CAF浸润程度和C3/C5/C3AR1/C5AR1表达水平的癌症队列的生存率的Kaplan-Meier图。
单核苷酸变异的泛癌分析
①收集TCGA SNV数据并评估C3/C5/C3AR1/C5AR1的七种变异类型的有效突变的频率。
②Cox回归风险分析和对数秩检验评估突变队列与C3/C5/C3AR1/C5AR1队列之间的总体生存差异。
③评估C3/C5/C3AR1/C5AR1与其他基因突变之间的共现模式。
结果：
下图A：瀑布图显示C3/C5/C3AR1/C5AR1中SNV类型的突变分布和SNV分类。
下图B：TCGA数据库中C3/C5/C3AR1/C5AR1的SNV变体分类汇总图。
下图C：热图显示C3/C5/C3AR1/C5AR1跨癌症类型的SNV频率。
下图D：突变型或C3/C5/C3AR1/C5AR1队列的总生存期和无进展生存期的Kaplan-Meier图。
泛癌甲基化分析
①甲基化模块分析不同癌症类型的肿瘤和正常组织之间C3/C5/C3AR1/C5AR1的差异甲基化水平。
②评估每个基因的mRNA表达和甲基化水平之间的相关性来分析甲基化对基因表达的影响。
③比较低甲基化基因的队列和高甲基化基因的队列之间的生存差异。
结果：
下图A：饼图显示CE/C5/C3AR1/C5AR1的CNV在TCGA癌症类型中的分布。
下图B：CNVs与CE/C5/C3AR1/C5AR1在不同癌症类型中的mRNA表达的相关性。
下图C：肿瘤和正常样品之间甲基化差异的气泡图。
下图D：甲基化与不同癌症中mRNA表达的相关性。
下图E：不同TCGA癌症类型的功能障碍T细胞表型与CE/C5/C3AR1/C5AR1的CNV（左图）或甲基化（右图）之间关联的热图。
下图F：不同癌症类型中CE/C5/C3AR1/C5AR1高甲基化队列和低甲基化队列之间生存差异的气泡图。
功能富集和PPI网络分析
①对C3/C5/C3AR1/C5AR1进行GO和KEGG富集分析。
②将补体基因与其共同发生的突变基因整合在一起，并使用ToppGene进行GO和KEGG富集分析。
结果：
基因表达与药物敏感性和免疫治疗反应的相关性分析
①使用Spearman分析C3/C5/C3AR1/C5AR1的基因表达水平和药物敏感性（IC50）之间的关系。
②利用ROC绘图工具分析基因表达水平与治疗反应之间的关联。
③评估癌症患者在接受免疫检查点阻断(ICB)治疗后的免疫治疗结果。
结果：
下图A：GDSC药物敏感性与C3/C5/C3AR1/C5AR1的mRNA表达之间相关性的气泡图。
下图B-E：C3AR1/C5ARI表达与脑癌(D)、乳腺癌(B)、卵巢癌(C)和结直肠癌(E)治疗反应之间关联的ROC图。
四个免疫抑制指标中C3/C5/C3AR1/C5AR1的基因优先级
①对基因的重要性进行排序。
②评估四个免疫抑制参数中C3/C5/C3AR1/C5AR1的基因优先级，包括T细胞排除评分、T细胞功能障碍评分、对免疫检查点阻断(ICB)治疗的反应和CRISPR筛选中的基因敲除表型。
结果：
下图A：C3/C5/C3AR1/C5AR1跨越四个免疫抑制指标的优先级，包括T细胞排除、T细胞功能障碍表型、关联免疫治疗结果，以及CRISPR筛选中淋巴细胞介导的肿瘤杀伤。
下图B-E：高基因表达的ICB治疗队列与(B)C3、(C)C5、(D)C5AR1和(E)C3AR1基因表达低的队列之间生存差异的Kaplan-Meier图。
小结：
在本项研究中，作者使用临床数据的综合多组学分析阐明补体成分（C3、C5、C3AR1和C5AR1）与功能失调的T细胞表型、肿瘤免疫逃逸、免疫治疗效果和泛癌预后之间的关联，其中着重强调了遗传和表观遗传改变对补体的癌症相关生物活性的影响。研究结果表明，补体成分蛋白C3、C5、C3AR1和C5AR1是癌症诊断、预后和治疗结果的候选生物标志物，因此可作为制定癌症免疫治疗策略和反应随访的有吸引力的目标。
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