Cagrilintide 联合索马鲁肽 2.4 mg 用于体重管理安全有效

肥胖是一种慢性病，与多种疾病的发生有关，如2型糖尿病、心血管疾病、癌症、骨关节炎、慢性背痛和哮喘等。尽管与肥胖相关的疾病发病率很高，但世界范围内可用于体重管理的治疗方案很少，包括药物治疗。联合使用不同作用机制的肥胖药物可能对肥胖或超重患者有益，为体重管理提供有效的治疗选择。

Cagrilintide是一种长效胰淀素类似物，对天然胰淀素和降钙素受体都有激动作用。索马鲁肽（Semaglutide）是一种胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1, GLP-1）类似物，已批准用于治疗2型糖尿病，并且正在研究用于体重管理。丹麦诺和诺德公司Lone B Enebo团队研究了不同剂量cagrilintide联合索马鲁肽2.4 mg用于体重控制的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

在这项随机、安慰剂对照、多剂量递增、1b期试验中，研究人员招募了年龄为18～55岁，体重指数为27.0～39.9 kg/m²的参与者和其他健康人群。该试验包括6个连续重叠的队列，在每个队列中，参与者被随机分配（3∶1）接受每周一次皮下注射cagrilintide（0.16、0.30、0.60、1.2、2.4或4.5 mg）或匹配的安慰剂，与每周一次皮下注射索马鲁肽2.4 mg联合使用，无生活方式干预。在每个队列中，每4周将cagrilintide和索马鲁肽的剂量共同提升至16周的期望剂量，参与者按目标剂量治疗4周，然后随访5周。

主要终点是从基线检查到随访结束期间因治疗引起的紧急不良事件的数量。从最后一次给药（第19周）到治疗结束（第20周）评估的次要药代动力学终点为0到168小时（AUC_0-168h）的血浆浓度-时间曲线下面积，以及cagrilintide和索马鲁肽的最大浓度[C_max]；探索性药代动力学终点为半衰期、达到C_max的时间[t_max]、血浆清除率以及cagrilintide和索马鲁肽的分布体积；探索性药效学终点是体重、血糖参数和激素的变化。

2018年7月25日至2019年12月17日，符合条件的96名参与者随机分为cagrilintide组（0.16～2.4 mg组，n=12；4.5 mg组，n=11）或安慰剂组（n=24），与2.4 mg索马鲁肽联合使用，其中95名接受治疗的参与者纳入安全性和全面分析数据集。参与者的平均年龄为40.6岁，95名参与者中56名（59%）为男性，51名（54%）为黑人或非裔美国人。在92名受试者中报告的566例不良事件中，207例（37%）为胃肠道疾病，其中71例受试者服用0.16～4.5 mg cagrilintide，其中69例（97%）发生不良事件，24例受试者服用安慰剂，其中23例（96%）发生不良事件。大多数不良事件的严重程度为轻度至中度，各治疗组中出现一种或多种不良事件的参与者比例相似。暴露与cagrilintide剂量成正比，且不影响索马鲁肽暴露或消除。

图 1 Cagrilintide 的选定药代动力学终点

皮下注射 6 种不同剂量的 cagrilintide（0.16、0.30、0.60、1.2、2.4 和 4.5 mg）和索马鲁肽 2.4 mg 后的平均血浆浓度（A）和消除（B）曲线。散点图显示 cagrilintide 剂量与 C_max（C）和 AUC_0-168h（D）的关系。AUC_0-168h：从基线检查到 168 小时的血浆浓度 - 时间曲线下面积；C_max：最大浓度

Cagrilintide 0.16～4.5 mg时，AUC_0-168h范围为926～24271 nmol×h/L，C_max范围为6.14～170 nmol/L。索马鲁肽2.4 mg时，AUC_0-168h范围为12757～15305 nmol×h/L，C_max范围为96.4～120 nmol/L。cagrilintide 0.16～4.5 mg的半衰期为159～195h，中位t_max为24～72h。索马鲁肽2.4 mg的半衰期为145～165 h，中位t_max为12～24h。各治疗组的cagrilintide和索马鲁肽的血浆清除率和分布体积相似。在第20周，cagrilintide 1.2 mg和2.4 mg组的平均体重下降百分比大于安慰剂组（cagrilintide 1.2 mg组为15.7%，cagrilintide 2.4 mg组为17.1%，而安慰剂组为9.8% ）；与安慰剂组相比，cagrilintide 1.2 mg和2.4 mg组的估计治疗差异分别为-6.0%和-7.4%；所有治疗组的血糖参数均得到改善，与cagrilintide剂量无关。各治疗组的激素变化相似。

研究结果表明，cagrilintide联合索马鲁肽2.4 mg治疗的耐受性良好，安全性可接受。未来需要进行更大规模和更长时间的试验，以全面评估这种治疗组合的疗效和安全性。

参考文献：Enebo LB, Berthelsen KK, Kankam M, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2.4 mg for weight management: a randomised, controlled, phase1b trial[J]. Lancet,2021,397:1736-1748.