围产组织来源间充质干细胞治疗自闭症新进展

本文首发自博雅干细胞

作者：上海大学 Dr.ZHU

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

持续的神经炎症可能会导致部分个体出现自闭症谱系障碍（ASD）的症状，间充质干细胞已被证明具有调节神经炎症的能力。

6月12日，《干细胞转化医学》杂志上发表了一篇关于人脐带间充质干细胞治疗自闭症谱系障碍的文章[1]，通过临床I期实验证实了50%的参与者自闭症谱系障碍核心症状得到了改善，并表明人脐带间充质干细胞输注在医学上是耐受良好的。

围产组织来源间充质干细胞治疗ASD的潜力

在过去的十年里，自闭症谱系障碍的流行率在全球范围内急剧上升。现有的药物主要针对自闭症谱系障碍的一些并发症状，但对其核心症状，即沟通和社会交往障碍，以及限制性重复行为的存在无效[2]。

自闭症谱系障碍的病因涉及多种遗传和环境风险因素之间复杂的相互作用。鉴于神经系统和免疫系统之间的密切关系，特别是在早期发育中，神经炎症、小胶质激活和免疫失调在相当一部分自闭症谱系障碍患者中是疾病的诱发因素。因此，目前正在研究免疫调节疗法，以治疗自闭症谱系障碍儿童人群。

间充质干细胞是一组异质性的未分化的多能细胞，可以从体内不同的组织中分离出来。它们参与很多生物进程，包括血管生成、抗凋亡、化学吸引、祖细胞的生长和分化，以及免疫调节等。间充质干细胞也被证明可以抑制神经炎症，提供神经保护，增强突触功能，这使得它们成为某些神经疾病（包括自闭症谱系障碍）的治疗候选药物。

在自闭症谱系障碍患儿中移植造血干细胞和间充质干细胞可以刺激原生组织干细胞的募集、增殖和分化，减轻炎症，改善一些自闭症谱系障碍症状。在体外临床前模型中，围产组织来源间充质干细胞，例如脐带来源间充质干细胞抑制T细胞反应并降低小胶质细胞的活化。

研究人员推测，脐带来源间充质干细胞可能通过以上这些机制改善受影响儿童自闭症谱系障碍的核心症状，于是他们通过I期临床研究，探讨静脉注射三种剂量的脐带来源间充质干细胞治疗自闭症谱系障碍儿童的效果。

这项研究选取12名自闭症谱系障碍患儿，给予外周静脉注射脐带间充质干细胞。经过4个月的治疗后， 50%的参与者核心症状得到了改善。然而，这项研究结果是有个体差异的，一些参与者表现出实质性的改善，而其他人表现出很少或没有改善。由于这是一个开放标签的试验，并且在自闭症谱系障碍的临床试验中有众所周知的安慰剂效应，所以所有的这些改善是否与治疗有关仍需进一步探讨。

治疗自闭症的其他可能

干细胞介导的积极和恢复作用可能是由于其旁分泌活性。干细胞通过旁分泌活性产生和释放几种改善和抗炎的分子。外泌体是亚细胞器，富含RNA和蛋白质，提供细胞间的通讯。外泌体可能是许多干细胞相关治疗活性的介质。Nicola Alessio教授今年发表在Int J Environ Res Public Health的综述揭示了干细胞来源的外泌体在缓解自闭症谱系障碍症状中的潜在作用[3]。

来自动物和人类的研究结果显示，小清蛋白中神经元的功能改变可能是自闭症谱系障碍的共同途径。越来越多的证据表明，表达小清蛋白的神经元在皮层网络活动的调节中起着至关重要的作用。

诱导多能干细胞和基因组编辑技术等新方法使得iPSC产生表达小清蛋白的神经元成为可能。

此外，通过使用来自健康捐赠者或已知自闭症谱系障碍风险基因突变患者的iPSC，将有助于更好地了解表达小清蛋白的神经元功能。有研究者基于iPSC的方法与新兴的遗传学技术相结合，详细探讨了表达小清蛋白的神经元和小清蛋白在“体外神经发育”中的可能作用[4]。

展望

干细胞治疗神经系统疾病的研究越来越多，许多自闭症谱系障碍细胞疗法的临床试验也在进行，其中一些已经发表了结果。但是明确的治疗靶点和治疗方法仍有待进一步探讨。未来干细胞治疗方向需要进行更多的临床前研究，包括改善患者分层、生物标志物、确定的作用模式，以及细胞本身的制备和鉴定。期待间充质干细胞可以提高治愈率，为自闭症患儿带来希望。

参考文献：

1. Jessica M. Sun, Geraldine Dawson, Lauren Franz, et al. Infusion of human umbilical cord tissue mesenchymal stromal cells in children with autism spectrum disorder. Stem cells journals. 2020 doi: 10.1002/sctm.19-0434

2. Pistollato F, Forbes-Hernández TY, Calderón Iglesias R, Pharmacological, et al.Non-Pharmacological and Stem Cell Therapies for the Management of Autism Spectrum Disorders: A Focus on Human Studies. Pharmacol Res. (2020)152. doi: 10.1016/j.phrs.2019.104579.

3. Nicola Alessio , Anna Lisa Brigida , Gianfranco Peluso, et al. Stem Cell-Derived Exosomes in Autism Spectrum Disorder. Int J Environ Res Public Health. 2020 17(3) doi: 10.3390/ijerph17030944.

4. Federica Filice , Beat Schwaller, Tanja M Michel, et al. Profiling Parvalbumin Interneurons Using iPSC: Challenges and Perspectives for Autism Spectrum Disorder (ASD). Mol Autism. 2020, 11(1). doi: 10.1186/s13229-020-0314-0.

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