青霉素—药物史系列3
长久以来，人类的平均寿命都维持在一个较低的水平。直到十九世纪，全球人口的平均预期寿命最多只有30岁，只有在极为罕见的特殊情况下，才有可能达到或超过35岁。一半以上的人还没有进入成年，便已经夭折。而当时中国正处于清代，中国人的平均寿命也只有33岁。20世纪前半个世纪，人类寿命出现了爆炸式的增长，如美国20世纪前半个世纪预期寿命增加了近20岁。
为什么进入20世纪后，人类的寿命有了如此快速的增长？人们的说法莫衷一是，有的人将原因归结于医疗卫生条件的改善，有的人认为是因为膳食的进步，还有的人认为，关键因素是政府在公共卫生监督方面掌握了新的技术等等。但有一点是可以肯定的，20世纪人类发现了第一个抗生素——青霉素，一定在其中扮演了极为重要的角色（PS：人类寿命的增加，约有10岁得益于抗生素的广泛使用）。青霉素、阿司匹林和安定被称为医学史上的三大经典药物。下面我们就来介绍一下这个在人类史上占有特殊地位的药物。
1 青霉菌
虽然现在细菌感染只是小病，但是在人类历史上，细菌感染是人类生命最大的威胁之一，其可以导致破伤风、伤寒、肺炎、梅毒、食物中毒、霍乱，甚至是瘟疫、肺结核和脑膜炎等。在没有抗生素的年代，人类日常生活都是一场冒险，一次擦伤或咬伤而引起的皮肤感染或者一次感冒咳嗽都可能是致命的。十九世纪六十年代，微生物学的奠基人路易巴斯德首先发现许多疾病是由于微生物感染而引起的。如何才能在人体内杀灭这些细菌，同时又做到对人体无害呢？关于这个问题，科学家做了大量的努力，但没有取得明显的进展。直到1928年，英国人亚历山大弗莱明(A. Fleming)的一个意外发现，才为人类开启了一个全新的抗生素时代，这一年也被称为“抗生素元年”，从此细菌感染才慢慢变成现在我们眼中的小病。
弗莱明科研生涯中的两个最大的发现都来自“意外”。1922年，他一不留神让自己的鼻涕掉落到培养皿中，结果后来发现鼻涕周围不长菌——这让他发现了溶菌酶。第二次“意外”则早已成为医药史的趣谈，最终导致了青霉素的发现。1928年，当他离开实验室去休假时，他把几十个长有葡萄球菌的培养皿遗忘在实验台上。当他休假结束回到实验室时，他发现其中一个培养皿已被真菌污染。由于“不小心”，实验室的一扇窗户一直开着，某些真菌从室外飘进来，污染了那个培养皿。他看到了比六年前更惊奇的现象：真菌菌落周围所有葡萄球菌都消失了，形成一个空环。弗莱明准确地猜测，是那种真菌分泌了某种物质，杀死了葡萄球菌，他把这种物质称为青霉素。
然而他始终没有在受感染的动物中进行过测试，其根本原因是无法得到纯的或高浓度的青霉素。青霉素的不稳定性，低纯度和低产量，使科学家很难做后续的工作。由于拿不到浓缩品，弗莱明对“霉汁”里的青霉素是什么东西判断不清——他当时认为是一种酶。在随后的8年里，他的工作一直没有引起人们的重视。
2 青霉素的提取和产业化
如果说是弗莱明发现了门，英国的病理学家佛罗理(H.W.Flory)和德国的生物化学家钱恩(E.B.Chian)就是打开那扇门的人。因为1940年他俩通过大量实验证明青霉素对细菌感染有治疗效果，并建立了从青霉菌培养液中提取青霉素的方法。随后医生第一次用青霉素救治一位患败血症的危重病人，使当时无法治疗的败血症病人恢复了健康。于是青霉素一时成了家喻户晓的救命药物。
早期青霉素仍无法大量生产，弗莱明实验室一个月所生产的青霉素，仅能供一个病人治疗用。由于供不应求，当时青霉素的价格比黄金还要贵，同时第二次世界大战的爆发，造成大量伤员，急需大量的青霉素进行救治。这些问题促使英国和美国的科学家对青霉素的制造进行了大量的艰苦研究。首先美国的研究团队设计出玉米浆培养液，可大量培养青霉菌，由原先的每毫升仅含4单位提升到40单位，可以满足二次世界大战初期救治伤兵的需求。接着，研究人员玛莉·亨特（Mary Hunt）女士在伊利诺伊州的皮奥里亚市场发现一颗发霉的哈密瓜表皮长满青霉，她用这颗哈密瓜筛选出能大量分泌青霉素的菌株，其青霉素产量可达每毫升250单位。后来威斯康辛大学研究人员利用紫外光照射菌株使它产生突变，使其产量提升到2500单位。
在二战期间，青霉素挽救了盟军12-15%的生命。1944年在时代杂志封面上弗莱明的照片旁，有一行字：相比于战争的杀戮，他的青霉素可以挽救更多人的生命。而二战时关于青霉素的海报，则写道：因为有了青霉素，士兵可以活着回家了。二战的胜利，不能说没有它的功劳，因此它与原子弹、雷达并称为第二次世界大战中的三大发明。1945年9月2日，第二次世界大战结束。同年12月，弗洛里、弗莱明和钱恩因为青霉素而被授予诺贝尔生理或医学奖。诺贝尔医学院生物化学系主任Theorell教授向三位获奖者致词说："这一成果需要多年的辛勤工作，准确的直觉，深刻而广泛的知识，密切的团队合作和一些运气。在历史上最大的这场战争中，你们把青霉素奉献给全人类。但青霉素的用途只与和平有关。它连一只小鼠都伤害不了，却能治愈一个人。
1944年1月，樊庆笙乘坐美国的运输船历经艰辛于当年7月到达印度，又经驼峰航线飞到了昆明。樊庆笙回国时，随身带着三支盘尼西林菌种，这在当时比黄金还贵重（据说该菌种当时受到少数国家的严格封锁，真正的金不换。），他要用它造福祖国人民。后在汤飞凡的协助下，1944年年底，第一批中国造 5万单位／瓶的盘尼西林面世。
在半个多世纪里，人们利用各种传统的遗传学方法对产生青霉素的菌种进行了大量的改造，不断改进培养基和发酵条件，不断地完善发酵设备及有关设备，对发酵工艺控制等方面也作了大量工作，使青霉素的生产水平不断提高，最后青霉菌已提升到每毫升可以生产7-10万单位的青霉素，为青霉素在临床上的大量使用奠定了基础。
3 青霉素的构效关系
1942年，牛津大学的化学晶体学实验室的多萝西·霍奇金（DorothyHodgkin）开始与钱恩合作。她是X射线晶体衍射专家。钱恩和亚伯拉罕提供青霉素的晶体，她来分析。这种合作持续了3年。1945年，霍奇金终于解出了青霉素的化学结构（PS：1964年，霍奇金凭借破译维生素B12的结构而获得诺贝尔化学奖。迄今她仍然是英国唯一的获得诺贝尔奖的女科学家。）
青霉素的构效关系为:（1）β-内酰胺环和双环结构作为药效基本结构必须存在。（2）自由型羧酸必须存在，通常保持离子态，以做钠或钾盐服用，另一用处是与目标酵素活化位之离胺酸残基的带有正电荷氮原子结合（3）3位硫原子和4位的甲基通常存在但不是必要。（3）6位酰胺基决定其抗菌谱。
4 青霉素药理作用和过敏机制
那青霉素是怎么杀菌的呢？随着青霉素结构和构效关系的的明确，人们对于青霉素的药理作用也有了明确的认知。青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分肽聚糖（粘肽）结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍肽聚糖的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。内服易被胃酸和消化酶破坏。肌注或皮下注射后吸收较快，15~30min达血药峰浓度。青霉素在体内半衰期较短，主要以原形从尿中排出。
青霉素在治病救人的同时，不可避免的一个问题就是过敏反应。检测发现“青霉素过敏”的人，在整体人群中的比例可能将近10%。但经过更严格的检验确认，在这些“过敏者”当中，其实只10-15%的人是真正对青霉素过敏。因此，到医院第一次打青霉素都是要做皮试的。
我们通常说的过敏，属于超敏反应（hypersensitivity reactions）的一种，超敏反应分为I-IV种类型。以青霉素过敏比较常见的I型超敏反应（Type 1, IgE-mediated）为例，简单地说分为三步，第一步，身体识别敌人；第二步，敌人再次进入身体，被卫兵发现；第三步，卫兵反应过度，手中的武器把自家城池给炸了。在这里，敌人是抗原，卫兵是IgE，而武器是一些活性物质，如组胺和5－羟色胺等。所以在I型超敏反应中，首要因素是识别抗原。
然而问题来了，青霉素本身并不是抗原，那是什么导致了过敏呢？青霉素是属于β-内酰胺类抗生素，青霉素开环降解之后产生的青霉噻唑与蛋白质结合，生成青霉噻唑蛋白，而青霉噻唑蛋白具有免疫原性，可以导致过敏反应。因此简单来说，青霉素本身不会导致过敏，导致过敏的是青霉素以外的杂质。这也是欧美很多国家打青霉素不用皮试的一大原因，因为人家药品监控严格青霉素杂质含量被控制在很低的范围内，但是在中国……(此处省略500字)。
5 半合成青霉素
抗生素改变了现代医学，但它们需要我们的保护
——世界卫生组织驻华代表施贺德博士
如今，青霉素已成为自身成功的牺牲品。人类对于青霉素的滥用，使许多致病菌对青霉素产生了耐药性变成了“超级细菌”，有些致病菌不仅能够耐药，还可以破坏青霉素，很快使青霉素丧失杀菌活性。20世纪五十年代一个病人每一次注射青霉素只需要20万单位，而到了九十年代，一个病人每一次注射的青霉素需要80-100万单位，青霉素用量几乎增加了近5倍。世卫组织的一项调查发现，中国约三分之二受访者认为抗生素可以治疗感冒或流感（全然不顾抗生素对病毒无效这一事实）。类似的错误认识普遍存在，导致抗生素的不当使用，进而引发细菌耐药。面对新的问题，人类又是如何解决的呢？
在研究青霉素的化学结构与药效关系中，研究者发现在青霉素分子由两部分组成，一是有由一个四元环与一个五元环并在一起所组成的分子活性部分，称为“母核”，它是青霉素抗菌活性的关键部分，如果四元环被破坏而打开，青霉素就失去了抗菌活性；另一部分是与之连接的侧链。研究发现改变侧链的结构，可以使母核稳定，增加耐受致病菌破坏的能力。同时还可以扩大抗菌谱，增加耐酸性，使之可以口服，在一定程度上也可以减低过敏性。因此，通过对青霉素的结构改造，达到提高青霉素药效和治疗作用，具有巨大的临床应用价值。
人们利用青霉素酰化酶将青霉素母核上的侧链'切下’来，获得母核，然后再经化学方法给母核接上一个新的侧链，得到的是经过改造的'半合成青霉素’。致病菌对经过改装的青霉素的破坏和耐受能力降低，容易被杀死。但新药研发的速度远跟不上细菌变异产生耐药性的速度。很难想象一个失去了有效抗生素的世界是个什么样子（也许就是电影《生化危机》里面的场景），请谨慎使用青霉素，人类离不开青霉素，所以我们要保护好它。
6 结语
一个意外的发现，成就了20世纪最伟大的发明，改变了人类的命运，挽救了亿万人的生命……青霉素结束了细菌感染几乎无法治疗的时代，人类进入了合成新药的新时代。