权威发布｜ALT持续正常的慢性HBV感染者诊疗专家共识
本共识基于我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[1]，对ALT持续正常的慢性乙型肝炎的最新进展进行补充，旨在帮助临床医师在ALT持续正常慢性乙型肝炎患者的诊治中做出合理的诊疗决策。本共识中的证据分为A、B和C 3个等级，推荐等级分为1和2级
2014年全国流行病学调查结果显示，我国人群HBsAg阳性率为5.0%~6.0%，慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎患者2000万~3000万例，4岁以下儿童HBsAg阳性率为0.3%，5~15岁为0.9%，16~29岁为4.4%。全世界病死于HBV感染相关疾病的患者约88.7万例/年，其中因肝硬化和肝癌病死的分别占52.0%和38.0%[1]。研究表明，慢性HBV感染者中ALT持续正常的患者占40.0%~70.0%，其肝组织仍可能存在炎症反应或纤维化[2-5]，部分可隐匿进展为肝硬化、肝细胞癌，若及时治疗，可以延缓疾病进展，改善预后[6-7]。
1ALT正常值上限
1.1 对ALT认识的现状
ALT是反映肝脏炎症最直接的指标。国内外指南均推荐ALT高于正常值上限(ULN)即是抗病毒治疗的适应证。目前全球通用的ALT的ULN为40 U/L，我国当前采用的ALT的ULN为男性50 U/L，女性40 U/L[8-9]。此外，ALT水平持续正常的慢性HBV感染者的病情会隐匿进展，在肝活检中，部分患者具有明显的炎症或纤维化[10-12]。随着生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病患者数量庞大，而这类患者的ALT水平大多在正常值范围波动，既往定义的ULN无法完全排除这类患者[13]，当时检测的ALT水平更能提示生活方式和肝脂肪变性所引起的肝损伤的早期指标[14]。综上所述，多个国家地区的专家学者呼吁降低ALT的阈值或ULN更有利于进行早期的诊治。
1.2 各国推荐ALT的ULN
美国肝病学会(AASLD)建议ALT的ULN调整为男性30 U/L，女性19 U/L[15]；韩国则建议调整为男性34 U/L，女性24 U/L[16]；日本建议调整为男性29 U/L，女性23 U/L[17]；我国最新的研究建议调整为男性35 U/L，女性23 U/L[18]。本共识中参考ALT的ULN以各文献报道为准。
推荐意见：各国或各地区ALT的ULN标准不一，建议以各自推荐为标准。
2流行病学
2.1 ALT持续正常的慢性乙型肝炎的研究现状
中国台湾的ERADICATE-B队列研究[19]对2666例HBV感染者进行平均15.95年的随访，结果显示70.9%HBV感染者ALT水平＜40 U/L。目前尚缺乏全球范围内的ALT持续正常的慢性乙型肝炎流行病学资料，局部地区的流行病学数据因测量方法和人群不同存在一定差异性。总体上，年龄为34~43岁，患者以男性居多[5, 11, 20-21]。Lai等[5]调查发现，ALT持续正常的慢性乙型肝炎患者中，白种人占7%，黑人占10%，亚洲人占84%；男性占41%，女性占59%；平均年龄37(95%CI: 33~40)岁。Tan等[22]对2011年—2016年江苏省245例ALT正常的慢性乙型肝炎患者调查显示，ALT持续正常占38.8%，其中男性占73.7%。Wang等[23]分析了2011年—2015年青岛市305例ALT＜2×ULN慢性乙型肝炎患者，其中ALT持续正常的男性占47.1%，平均年龄(33.48±9.31)岁。
大量研究证实ALT水平与原发性肝癌发生相关。中国台湾一项前瞻性队列研究[24](REVEAL-HBV)对3653例未经治疗的30~65岁慢性乙型肝炎患者平均随访11.4年，发现患者入组时的ALT水平也会影响肝细胞癌(HCC)患病率。ALT≥45 U/L、15~44 U/L及＜15 U/L患者HCC累积患病率分别为67.2%、24.6%及10.9%。一项韩国国民健康保险服务健康检查队列研究[25]纳入12 486例无其他并发症的慢性乙型肝炎患者，通过中位随访9年发现，相比于ALT＜20 U/L的患者，ALT水平轻度升高(40~79 U/L)患者肝脏相关病死风险明显升高。Choi等[26]发现未接受治疗的ALT正常的慢性乙型肝炎患者与接受治疗的患者相比，肝癌的患病率、病死率或接受肝移植的风险明显更高。
2.2 ALT持续正常的慢性乙型肝炎的肝组织病理改变
大量研究证实，ALT持续正常的慢性乙型肝炎患者肝活检组织病理，多数有不同程度的慢性肝炎症或纤维化的表现。Yang的团队[4]在一组前瞻性多中心队列研究发现HBeAg阳性慢性HBV感染者有33%的患者存在显著肝组织损伤，且在轻微肝纤维化患者中几乎没有明显肝组织炎症。Liao等[27]研究发现63.8%患者有轻度炎症。另有研究显示，16.8%[22]~40.0%[28]的患者存在中度炎性坏死，35.9%[28]~24.2%[22]存在中度肝纤维化；一部分慢性HBV感染者，尽管ALT正常，但肝穿刺病理活检显示肝组织已经有显著炎症、纤维化，甚至达到早期肝硬化[29-30]。
2.3 ALT持续正常的慢性乙型肝炎患者基线ALT水平对抗病毒疗效的影响
Yang的团队[4]研究发现HBeAg阳性慢性HBV感染者伴有明显肝组织损伤接受72周效抗病毒治疗，肝组织学改善达82%，肝纤维化逆转达73%。也有学者[31-32]对ALT正常或轻度升高的患者研究结果表明，此类患者若肝组织有炎症及纤维化进展，患者对于抗病毒治疗仍具有较好疗效；且抗病毒疗效与其肝组织炎症及纤维化程度显著相关。
推荐意见：由于ALT水平与肝组织炎症及纤维化程度不总是呈平行关系，因此，单纯依靠ALT水平确定是否需要治疗具有很大的局限性。应该综合考虑ALT水平、HBV DNA、HBsAg定量、感染时间、有无肝硬化、肝癌家族史等综合考虑制订治疗方案。
3临床评估
在临床上评估是否是慢性乙型肝炎并决定是否治疗前，需排除脂肪性肝病、自身免疫性肝病、其他系统疾病等。依据患者血清HBV DNA、年龄、家族史、肝脏疾病严重程度和伴随疾病等因素，综合评估ALT持续正常慢性乙型肝炎患者所处的疾病进展状态，决定是否需要治疗。
HBV DNA主要用于评估HBV感染者病毒复制水平，是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的重要指标。当检测到HBV DNA但ALT持续正常时，如有以下情形之一，则疾病进展风险较大，建议抗病毒治疗。
3.1 年龄
年龄＞30岁，无肝硬化或肝癌家族史，行肝纤维化无创评估或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化，建议抗病毒治疗[33]。(A1)
3.2 家族史
有肝硬化或肝癌家族史，且年龄＞30岁，建议抗病毒治疗[1]。(B1)
3.3 实验室检查
3.3.1 APRI评分
成人APRI≥2分提示存在肝硬化，APRI＜1分则排除肝硬化[34]。(B2)
3.3.2 肝纤维化4因子指数(FIB-4)
FIB-4≥3.25用于诊断Metavir评分≥F3；FIB-4＜1.45用于排除Metavir评分≥F3[35]。(B2)
3.3.3 肝纤维化四项(透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白)
透明质酸在肝硬化时极度升高；Ⅲ型前胶原在肝硬化早期明显升高；Ⅳ型胶原可用于肝纤维化的早期诊断；层粘连蛋白与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关，四项指标均可反映肝纤维化发生情况，但尚缺乏可供临床应用的统一诊断界值。(C2)
3.3.4 血清壳多糖酶3样蛋白l(CHI3L1)
ALT持续正常的患者，血清CHI3L1水平与纤维化进展相关。CHI3L1水平＞134 μg/L提示肝硬化；79~134 μg/L显著肝纤维化；＜79 μg/L无显著肝纤维化[36-37]。(B2)
3.3.5 其他
血清M30/M65(细胞角蛋白18-M30和M65片段比值)对慢性乙型肝炎有很好的诊断价值，有望成为新的慢性乙型肝炎诊断标志物，＞120 U/L为活动性乙型肝炎[38]。(C2)
3.4 影像学检查
3.4.1 瞬时弹性成像(TE)
我国一项多中心研究[39]建议，乙型肝炎肝硬化诊断界值为肝硬度测定值(LSM)160.0 mmHg，进展期肝纤维化LSM＞93.0 mmHg，显著肝纤维化LSM＞68.2 mmHg；若未达到肝纤维化诊断标准，且结合病毒和血清学指标仍然无法确定是否应该治疗，应考虑肝穿刺活组织检查。(B2)
3.4.2 超声/CT/MRI
腹部超声示肝脏表面欠光滑，边界不清晰；CT示肝体积缩小，肝脏边缘不光滑，多发再生结节；MRI示肝实质内多发肝硬化不典型再生结节等存在肝硬化的客观依据均应积极抗病毒治疗。(A1)
3.4.3 其他
磁共振弹性成像评估肝纤维化具有很高的可信度，诊断准确性不受患者年龄、性别、肥胖和肝脏炎症程度的影响[40]；尚在临床研究阶段的声脉冲辐射力弹性成像和二维剪切波弹性成像初步显示有一定的诊断价值。
3.5 病理学检查
肝组织学显示明显的炎症分级(G)(≥G2)和/或纤维化分期(S)(≥S2)，建议抗病毒治疗。(A1)
3.6 肝静脉压力梯度(HVPG)
当HVPG＞5 mmHg时，提示存在肝硬化门静脉高压，建议抗病毒治疗。HVPG在肝硬化门静脉高压的危险分层中具有重要意义，但不作为预测肝硬化程度的常规手段[41]。(B2)
4治疗
ALT持续正常的慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，缓解肝细胞炎症坏死及肝纤维化，阻遏疾病进展为肝硬化、肝癌。主要治疗手段包括抗病毒、抗炎保肝和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗[1]。
现阶段临床上针对转氨酶持续正常的慢性乙型肝炎患者的治疗手段较为有限，主要包括干扰素、核苷(酸)类似物、保肝类药物等。
4.1 干扰素
我国已批准聚乙二醇干扰素α和普通干扰素α用于治疗转氨酶持续正常的慢性乙型肝炎患者[1]。国内多中心随机对照临床试验[42]表明，HBeAg阳性患者采用聚乙二醇干扰素α治疗48周(每周1次，每次180 μg)，停药随访24周，HBV DNA＜2×103 IU/mL的发生率为30.0%、HBeAg血清学转换率为30.8%~36.3%、HBsAg转换率为2.3%~3.0%，停药3年HBsAg清除率为11.0%。干扰素的用法、用量、疗程可参照《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》推荐意见。(B1)
4.2 核苷(酸)类似物
核苷(酸)类似物包括具有高抗耐药性的恩替卡韦、替诺福韦和低抗耐药性的拉米夫定。利用该类药物治疗的主要优势是长期可预测的抗病毒功效。核苷(酸)类似物可以普遍安全地适用于慢性乙型肝炎患者，包括ALT持续正常患者[43]。
4.2.1 恩替卡韦
目前大量临床数据显示，针对ALT持续正常的慢性乙型肝炎患者，早期采用恩替卡韦治疗可显著抑制病毒复制，短期内缓解肝脏炎症，安全性较好，耐药发生率低，长期治疗可改善乙型肝炎肝纤维化、肝硬化患者的肝组织病理改变，显著降低肝硬化并发症和肝癌的发生率，降低肝脏相关和全因病死率[1]。(B1)
4.2.2 替诺福韦
替诺福韦是一种无环抗病毒核苷类似物，为二价阴离子结构，细胞通透性较低，难以透过肠壁被吸收，必须通过前体药物给药。替诺福韦二吡呋酯(TDF)和丙酚替诺福韦(TAF)均为替诺福韦的前体药物，目前TDF与TAF均已被推荐为临床一线抗病毒药物[44]。与TDF相比，TAF使用剂量小，选择性地向细胞内递送，在血浆中更加稳定，在确保其高抗病毒活性的同时，显著降低了骨、肾毒性。这一良好的安全性在为期48、96和144周的临床试验中均得到了验证[45]。(B1)
4.2.3 拉米夫定
众所周知，耐药突变最常见于拉米夫定，而恩替卡韦、替诺福韦的耐药突变比较少见，只有0~3.3%。此外，拉米夫定缺乏免疫调节功能，完全应答率不理想，已逐步被移出慢性乙型肝炎抗病毒一线治疗药物，不推荐使用[46]。(C1)
目前认为HBsAg定量不仅有利于合理选择核苷(酸)类似物抗病毒治疗时机，而且有利于在抗病毒治疗开始时、治疗过程中以及考虑停药时预测患者的可能疗效，从而实现个体化抗病毒治疗。据推测，核苷(酸)类似物治疗完全清除HBsAg可能需要数十年。Chen等[47]回顾性研究发现，治疗结束时HBsAg定量是替诺福韦治疗慢性乙型肝炎患者停药后病毒学和临床复发的独立预测因子。治疗结束时同时满足HBsAg＜50 IU/mL且HBV DNA＜2000 IU/mL的患者，60个月的病毒复发率和临床复发率分别为5%和0，提示较高的基线HBV DNA和治疗结束时高HBsAg定量水平是病毒发及临床复发的独立预测因子，HBsAg＜50 IU/mL为预测5年内临床复发及病毒复发的最佳临界值[48]。而如果在治疗过程中出现HBV DNA定量较治疗中最低值升高＞21 IU/mL，排除依从性问题后，需及时给予挽救治疗，并进行耐药检测[1]。
4.3 中药保肝药物
现有抗病毒药物存在无法彻底根除HBV，用药周期长，HBeAg血清转换率低，疗效不持久，长期使用会增加耐药变异风险，停药后易复发等不足之处[49]。中医药治疗慢性肝病以扶正祛邪为要，常用治法包括清热解毒、化痰通络、疏肝理气、活血化瘀、软坚散结、益气养阴、健脾化湿、补肾柔肝、清热解毒、化湿解毒、活血解毒、扶正解毒等。目前，茵陈蒿汤、鳖甲煎丸、柴胡疏肝散等中药方剂在肝病临床治疗中运用广泛[50-51]。(C1)
4.4 其他治疗
重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白注射液是目前新型的抗病毒药物，最新的多中心临床研究[52]证实，重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白治疗慢性乙型肝炎患者12周，能够更快速地促进HBeAg水平下降，HBeAg阴转率高达27.1%。(B1)
除上述抗病毒治疗以外，针对ALT持续正常的慢性乙型肝炎患者，还可应用抗炎保肝药缓解肝内炎症[53]，如还原型谷胱甘肽等，以促进肝细胞再生。(B1)
4.5 治疗前景
慢性乙型肝炎的治疗是一个长期的过程，需要正确评价ALT水平正常与肝脏炎症的关系，对ALT水平正常慢性乙型肝炎抗病毒治疗时机的选择应考虑多方面因素。现有的抗病毒治疗方案很难清除HBV感染而达到完全治愈，导致许多患者需要长期接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗，其根本原因是肝细胞核内存在具有转录活性的共价闭合环状DNA(cccDNA)。目前，新型抗病毒治疗手段(例如核酸酶编辑技术、cccDNA去稳定剂和表观遗传修饰剂)可直接作用于HBV cccDNA，具有永久抑制病毒复制的潜力。此外，抗HBV免疫应答的恢复也可能通过细胞因子诱导的cccDNA的非细胞分解降解，进而直接杀死感染的肝细胞，促进cccDNA衰减[54]。因此，直接使用cccDNA靶向剂和免疫疗法相结合可以作为治愈慢性乙型肝炎的新型有效手段，具有深远的临床治疗前景。
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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2021.10.007
中国研究型医院学会肝病学分会病毒性肝炎学组. ALT持续正常的慢性HBV感染者诊疗专家共识[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(10): 2286-2291.
本文编辑：邢翔宇
公众号编辑：邢翔宇