NEJM丨肺癌RET变异,Selpercatinib疗效显著,PFS高达16.5个月

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RET融合见于1%~2%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,并且似乎与较高的脑转移风险相关。最初设计用于靶向其他激酶,但具有一定RET抑制作用的多靶点激酶抑制剂已在前瞻性临床试验中进行了评估。使用这些药物的临床获益有限,其原因可能是抗RET活性较弱、药代动力学特征较差,以及存在与同时抑制多种非RET激酶相关的剂量限制性脱靶毒性作用。这些毒性作用导致频繁降低剂量,甚至永久性停药。
Selpercatinib(LOXO-292,5月9日FDA已批准其上市是一种新型、ATP竞争性、高度选择性小分子RET激酶抑制剂。它具有穿透中枢神经系统(CNS)的能力,并且可以靶向激活性RET融合、点突变和某些获得性耐药突变,同时对非RET激酶和非激酶靶点基本无影响
研究者开展了一项工业界资助的国际性1/2期试验(LIBRETTO-001),目的是在144例RET融合阳性NSCLC患者中评价Selpercatinib(每日2次,每次160 mg)的疗效和安全性。8月27日,该研究结果发表于《N Engl J Med》。
研究方法
入组标准-了解
1.纳入标准为年满12岁(在监管机构和机构审查委员会允许采取这一标准的地区;其他地区为年满18岁),并且被诊断为晚期或转移性实体瘤。2.患者在达到剂量水平2(20mg bid)之后具有前瞻性确定的RET改变(融合或突变)。3. ECOG评分0~2分。4.充分的器官功能以及校正QT间期≤470毫秒。5.对既往接受过的治疗种数不设限制;有接受过治疗或者未接受过治疗的脑转移,并且无症状或神经系统状况已保持稳定至少2周的患者也符合纳入标准。
试验设计及研究终点-了解
Selpercatinib以每28日为一个周期进行连续口服给药,直至患者发生疾病进展、死亡、无法接受的毒性作用或撤回知情同意。纳入本试验1期剂量递增部分的患者接受了每日1次、每次20 mg至每日2次、每次240 mg剂量范围的Selpercatinib治疗。患者接受至少一个周期治疗后,可将其剂量增加至研究者认为安全的较高剂量。纳入本试验2期部分的所有患者均接受了推荐剂量(每日2次,每次160 mg)治疗。对于已证实发生疾病进展的患者,如果研究者认为本药对其有临床益处,可继续接受Selpercatinib治疗。
研究主要终点是客观缓解率,次要终点包括颅内客观缓解、无进展生存期、缓解持续时间和安全性。
研究结果
试验人群
从2017年5月至2018年12月,连续纳入了总共105例至少接受过铂类化疗的RET融合阳性晚期NSCLC患者,这些患者在本试验的1期剂量递增部分(49例患者)以及本试验的1期剂量扩增或2期部分(56例患者)接受了治疗。此外,从2017年12月至2019年6月,还纳入了39例未接受过治疗的晚期RET融合阳性NSCLC患者。

患者基线特征

疗  效
1. 经治患者
独立审核委员会评估:客观缓解率为64%。不论患者是否接受过抗PD-1或抗PD-L1药物或者多靶点激酶抑制剂治疗,均观察到缓解。中位随访12.1个月时,63%(42/67)的缓解仍持续。中位无进展生存期为16.5个月。共有5例患者(5%)失访或退出。

右图字解:图A,研究者评估靶病灶变化;图B,独立审核委员会评估的接受过铂类化疗患者的颅内靶病灶变化;图C,研究者评估的未接受过治疗患者靶病灶变化。

疗效瀑布图

研究者评估:客观缓解率为70%。中位随访14.8个月时,58%(42/73)的缓解仍持续,71%(52/73)的缓解患者仍在接受治疗(部分患者在发生RECIST进展之后继续接受治疗,因为仍有临床获益)。在接受过铂类化疗的全部患者和接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者亚组中,中位缓解持续时间相似。中位无进展生存期为18.4个月。

缓解持续时间

无进展生存时间

脑转移:在38例脑转移的患者中,有11例可测量,根据独立审核委员会的评估,颅内客观缓解率为91%(10/11),包括3例完全缓解(27%)、7例部分缓解(64%)和1例疾病稳定。中位CNS缓解持续时间为10.1个月(95% CI,6.7~NE)。
2. 初治患者
在39例未接受过治疗的患者中,根据独立审核委员会的评估,客观缓解率为85%(95% CI,70%~94%);根据研究者的评估,客观缓解率为90%(95% CI,76%~97%)。
安全性-良好
最常见的3级或4级不良事件包括高血压(14%)、丙氨酸转氨酶水平升高(13%)、天冬氨酸转氨酶水平升高(10%)、低钠血症(6%)和淋巴细胞减少(6%)。本试验观察到6起5级不良事件(4%的患者),包括脓毒症(2例),以及心脏停搏、多器官功能障碍综合征、肺炎和呼吸衰竭(各1例)。研究者认为这些事件与Selpercatinib无关。

接受selpercatinib治疗的144例RET融合阳性NSCLC患者发生的不良事件

另外,在接受Selpercatinib治疗的全部531例患者中,160例(30%)因与治疗相关的不良事件而需要降低剂量,12例(2%)因与治疗相关的不良事件而将selpercatinib停药,其中最常见的为丙氨酸转氨酶水平升高(2例)和药物过敏(2例)。
小  结
1. 凡德他尼(Vandetanib)和卡博替尼(Cabozantinib)等之前的RET靶向药物已被证明可达到约28%的缓解率和约6个月的PFS,同时具有显著毒性,用药期间需降低剂量。
2. Selpercatinib是RET变异患者新得标准治疗方案。因为,Selpercatinib具有更高的疗效、CNS穿透能力和保护作用,而且具有更长的缓解持续时间。
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