手把手教会你如何解读各种EGFR突变和药物选择及免费使用机会
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前，腺癌已经发现驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1突变。针对突变基因使用靶向药物，相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌，有效率在70%以上，控制肿瘤的时间是化疗的两倍，并且副作用小，生活质量高。
有人说，“肺癌EGFR突变是上帝送给中国人的礼物”。EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右，而却有40%左右的亚洲人群存在EGFR突变，相比泰国、越南等国家，我国肺癌的EGFR突变率在50%左右。我国肺癌中有EGFR突变的优势人群特点是：女性，中年，无吸烟史，非小细胞腺癌。
| EGFR敏感突变靶点介绍 | |||||
|
Exon （外显子） |
Categor （类别） |
Mutation (突变） |
|||
| 19 | Del19 | delE746-A750 | |||
| Del19 | delE746-S752insV | ||||
| Del19 | delL747-A750insP | ||||
| Del19 | delL746-P753insS | ||||
| Del19 | delS752-1759 | ||||
| 20 | Ins20 | 20A763_Y764insFQEA | |||
| 21 | L858R | L858R | |||
2019年NCCN推荐 20外显子 Ins20 20A763_Y764insFQEA为敏感突变，推荐靶向药为厄洛替尼。
19和21外显子敏感突变推荐靶向药物为：
一代靶向药 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼
二代靶向药 阿法替尼 达可替尼
三代靶向药 奥西替尼
| EGFR罕见突变靶点介绍 | ||
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Exon （外显子） |
Category（类别） |
Mutation （突变） |
| 18 |
G719C G719S G719A V689M N700D E709K/Q S720P |
G719C G719S G719A V689M N700D E709K/Q S720P |
| 19 |
Ins19 Ins19 Ins19 Ins19 Ins19 Ins19 Ins19 Ins19 Ins19 Ins19 Ins19 Ins19 Ins19 Ins19 Ins19 |
E746-A750 E746-T751(insA/I) E746-T751(insVA) E746-S752(insA/V) L747-E749(A750P) L747-A750(insP) L747-T751 L747-T751(insP/S) L747-S752 L747-T752(E746V) L747-T752(7535) L747-S752(ins Q) L747-P753 L747-P753(ins S) S752-1759 |
| 20 |
Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 S7681 T790M |
Y764-V765insHH M766-A767insAI V769-D770insSGSV V769-D770insSAVS V769-D770insSLRD V769-D770insE V769-D770insGTV V769-D770insGVM V769-D771dupVDN D770-N771insNPG D770-N771insH D770-N771insGT D770-N771insG D770-N771insGV D770-N771ins＞QVH D770-N771ins＞EGN H773-V774insAVD H773-V774insY H773-V774insTH H773-V774insSH H773-V774insPY H773-V774insHPH H773-V774ins＞NPNPYV H773-V774ins＞PNPYV H773dupH H773＞YNPY P772-H773dupPH P772-H773nsGNP P772-H773＞RHPH P772-H773nsGDP N771-H773dupNPH N771-P772insHH N771-P772insH N771-P772insNN N771-P772insG N771-P772＞GYP N771-P772insGTDN N771-P772insY N771-P772insV N771-P772insT N771-P772＞SVD5P N771-P772＞SEDNS N771-P772＞SPHP N771-P772＞SHP N771-P772＞RDP N771-P772＞KGP N771-P772＞KFP N771dupN N771＞GY V774-C775＞AHVC V774-C775＞GTNPHVC V774-C775＞GNPHVC V774-C775＞insHNPHV S768-V769＞PL S7681 T790M |
| 21 |
L861Q G863D K846R A839T N8265 |
L861Q G863D K846R A839T N8265 |
推荐靶向药物：
18外显子突变 阿法替尼、达可替尼
19外显子突变 阿法替尼
20外显子突变 波奇替尼、TAK-788、奥西替尼
21外显子突变 阿法替尼、奥西替尼
靶向药物费用（报销前价格）
一代靶向药 吉非替尼（易瑞沙）2280元/盒（10片/盒，一个月3盒），每月6840元。
厄洛替尼（特罗凯）1365元/盒(7片/盒，一个月4盒），每月5460元。
埃克替尼（凯美纳）1345元/盒（21片/盒，一个月4盒），每月5380元。
二代靶向药 阿法替尼 2300元/盒（7片/盒），每月10000元。
三代靶向药 奥西替尼（泰瑞沙）15300元/盒（30片/盒，一个月用量）。
对于肺腺癌EGFR突变的患者来说，三代靶向药奥西替尼应该不会陌生。因为很多患者都知道一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼耐药后，会重新取组织或者血液做基因检测，如果出现EGFR T790M突变会选择三代靶向药奥西替尼继续口服。对于，现在肺癌EGFR突变的患者，一线就选择奥西替尼，总生存期延吗？会不会被提前使用？如果耐药这么办？毕竟相对于一代靶向药（2000+元），奥西替尼价格太贵（15000元/月）。带着这样的疑问，邱医生将会逐一解答。
2017年ESMO公布了FLAURA研究结果：三代靶向药奥希替尼VS一代靶向药（吉非替尼或者厄洛替尼）一线治疗EGFR突变的肺癌，结果显示：奥西替尼对于吉非替尼或者厄洛替尼延长了八个月的无进展生存期（PFS）（18.9 vs 10.2个月）！随后，美国获批了奥西替尼作为EGFR突变肺癌的一线治疗。
但是，仅有无进展生存期（PFS）的延长，没有总生存期（OS）的延长，是远远不够的。最新的FLAURA研究没有让我们失望，总生存期（OS）结果显示，奥希替尼一线VS吉非替尼或厄洛替尼T790M耐药后使用奥西替尼（预估中位OS为41.4 vs 30.6个月），具体数据已今年的ESMO为准。为什么会出现这样的结果？因为一代耐药后出现T790M突变的人数大概只有25%，也就是一代耐药后四分之一的人可以使用三代靶向药，其余患者需要使用化疗等其他治疗手段。
奥西替尼副作用小，在FLAURA研究中奥希替尼的安全性比1代靶向药好（3级及以上AE：奥希替尼34% vs 1代药45%，AE导致的永久停药率：奥希替尼13% vs 1代药18%）。
很多靶向药对脑转移束手无策，奥西替尼却可以！
在FLAURA试验中，对于CNS（中枢神经系统）转移的患者，奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药，为15.2m vs 9.6m。
所有556例患者出现脑转移进展（包括新发及已知脑转移）的发生率分别为奥希替尼组6%及1代TKI组15%，两组分别新出现3%（奥希替尼组）及7%（1代TKI组）的脑转移患者。
总结一下，对于EGFR敏感突变的患者，一线选择奥西替尼是最佳的。但是，费用太高，怎么办？邱医生来支招！参加国产靶向药的临床试验！
试验标题:
比较甲磺酸艾氟替尼（AST2818）与吉非替尼一线治疗EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的随机、双盲、阳性对照的多中心Ⅲ期临床研究”。
EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌
试验目的：
比较甲磺酸艾氟替尼与吉非替尼一线治疗EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的临床研究
试验信息
试验分类 安全性和有效性
试验分期 III期
随机化 随机化
盲法 双盲
试验范围 国内试验
主要入选标准
年龄：18岁（含 18 岁）以上，身体基础状况良好；
确诊的初治局部晚期或转移性非小细胞肺癌，不能手术切除，也不能根治性放疗，未接受过系统的抗肿瘤治疗（新辅助、辅助治疗除外）；
筛选期可以提供肿瘤组织蜡块或足够的未经染色的肿瘤组织切片。
试验标题:
9291类似药YK-029A片对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌的I期临床研究
对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌
试验目的：
主要目的是评估9291类似药YK-029A片的安全性和耐受性
试验信息
试验分类 安全性和有效性
试验分期 I期
设计类型 单臂试验
随机化 非随机化
盲法 开放
试验范围 国内试验
主要入选标准
1.18-65岁，EOCG 0-1
2.第一代或二代EGFR抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼等）半年以上，目前药物已经失效，T790M阳性的患者
3.有可测量病灶（病灶＞1cm或淋巴结短径＞1.5cm）
需提供资料：病理检查报告，基因检测，CT报告单（用药期间有缓解），出院记录，购药记录，查血单子等。
试验标题:
BPI-7711 胶囊对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌的I期临床研究
对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌
试验目的：
主要目的是评估三代靶向药 BPI-7711 胶囊的安全性和耐受性
试验信息
试验分类 安全性和有效性
试验分期 I期
设计类型 单臂试验
随机化 非随机化
盲法 开放
试验范围 国内试验
主要入选标准
1.组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），已不适合开展根治性手术或放疗。
2、既往接受过第一代或第二代 EGFR-TKI靶向药物（如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等）治疗，影像学检查明确有疾病进展。
3、既往未接受过针对 T790M 基因突变的第三代 EGFR-TKI 靶向药物治疗，或参加过此类药物的临床试验。
试验标题:
RX518在晚期非小细胞肺癌患者中的I期临床研究
晚期非小细胞肺癌
试验目的：
探索RX518多次给药在人体内的安全性、耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）以及Ib期研究的推荐给药剂量（RPIbD）；次要目的：1) 初步评价RX518多次口服给药的代动力学特征；2) 初步评价RX518的抗肿瘤效应。
试验信息
试验分类 安全性和有效性
试验分期 I期
设计类型 单臂试验
随机化 非随机化
盲法 开放
试验范围 上海东方医院
主要入选标准
1. 年龄18周岁以上
2. 组织学或细胞学确诊，且不适合手术或放疗的局部晚期或转移性NSCLC患者
3. 有证据证明肿瘤存在EGFR突变（19外显子缺失、21外显子L858R或T790M突变）的患者，或者患者既往使用EGFR TKIs时显示临床获益（RECIST最佳疗效评价为部分缓解或完全缓解，或疾病稳定超过6个月）
4. 至少有一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶
5. 体力状况ECOG评分≤1分
6. 预计生存期≥3个月
EGFR 18 外显子点突变（Del18、E709X、G719X），19外显子缺失突变（ Ins19），20外显子插入突变（Ins20、S7681、T790M），21外显子点突变（L861Q）被称为罕见突变，罕见突变使用靶向药物治疗疗效优于不用靶向药物，罕见突变使用目前靶向药物不如敏感突变。但是，很幸运的是，目前有了罕见突变靶向药的临床研究（肺癌顶级专家周彩存教授推荐）。
国内相关临床试验
试验题目
马来酸苏特替尼胶囊治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（仅限非耐药性罕见EGFR 突变，包括 L861Q、G719X 和/或 S768I）的探索性临床研究。
适应症
局部晚期或转移性非小细胞肺癌（仅限非耐药性罕见EGFR突变，包括L861Q、G719X 和/或S768I）
试验目的
初步探索马来酸苏特替尼胶囊治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者【仅 限非耐药性罕见表皮生长因子受体（EGFR）突变，包括L861Q、G719X和/或S768I】 的有效性和安全性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：IIa期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法： 开放
试验范围： 上海市肺科医院
入选标准（部分）
(1) 年龄18 ~ 75（含18、75）周岁，性别不限。
(2) 经病理组织学和/或细胞学确认的局部晚期或转移性NSCLC患者。
(3) 患者的EGFR具有L861Q、G719X、S768I突变中的一种或几种，且不具有T790M原 发性（primary/de novo）突变、20号外显子插入突变、L858R突变。例如：如果患者的 EGFR具有L861Q、G719X和/或S768I突变，以及L858R突变，那么该患者不可以入组；如果患者的EGFR具有L861Q、G719X和/或S768I突变，以及19号外显子缺失突变，那 么该患者可以入组。
(4) ECOG体力评分为0、1或2分。
(5) 预期生存时间>3个月。
(6) 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，至少有一个可评估的肿瘤病灶。
(7) 有足够的血液系统功能、肝功能、肾功能和凝血功能： 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥90g/L；
总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN），丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN，天冬氨酸 转氨酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移患者ALT≤5.0×ULN，AST≤5.0×ULN）； 肌酐≤1.0×ULN，或者肌酐清除率≥60mL/min（采用Cockcroft-Gault方法）； 国际标准化比值（INR）≤1.5。
(8) 有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少90 天内使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性患者在入选前7天内 的血人绒毛膜促性腺激素（HCG）妊娠检查必须为阴性；男性患者在首次给药至末次 给药后90天内不能进行精子捐献。
(9) 所有患者必须在开始接受任何本试验规定的检查之前对本研究知情，并自愿签署 经伦理委员会批准的书面知情同意书（ICF）。
1) 基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以泰瑞沙联合易瑞沙。如果C797S突变是顺式突变，可以穿插化疗、抗血管生成的靶向药物，以及适当空窗，等耐药基因丢失后，寄希望之前耐药的靶向药物可以重新复敏。
2) MET扩增，可以AZD9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。
3)基因检测HER2突变，可以选择吡咯替尼、波奇替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。
4)当检测出PI3CA突变，可以使用9291联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。
5)当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择奥西替尼联合依托泊苷。
补充：四代靶向药也在研发当中，正大天晴公示，可以克服奥希替尼耐药的第四代EGFR抑制剂TQB3804正式步入临床I期研究阶段。这意味着，EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在使用了3代TKI奥希替尼耐压后，无药可用的困境或将得到解决。关注邱医生公众号，可以了解四代靶向药入组情况。
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