【专论】儿童狼疮性肾炎诊治现状及面临的困难

本文刊于：中华儿科杂志2021,59(9) :717-719

DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20210725-00626

作者：张爱华 朱春华

单位：南京医科大学附属儿童医院肾脏科

通信作者：张爱华

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摘要

系统性红斑狼疮是一种以多系统损害和血清中出现自身抗体为特征的自身免疫性疾病。狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮临床中最常见和最重要的并发症，儿童狼疮性肾炎的发生率更高，预后与早期诊断、积极治疗相关。目前对于狼疮性肾炎的治疗方案主要为激素和免疫抑制剂，但部分患儿不能达到临床缓解或复发，新型的靶向生物制剂有望成为难治性狼疮性肾炎新的治疗方法。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种以多系统损伤和血清中出现自身抗体为特征的自身免疫性疾病。狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是SLE临床中最常见和最重要的并发症，也是SLE主要死亡原因之一，其预后与早期诊断和积极治疗密切相关。儿童SLE较成人病情重，肾脏损伤发生率更高，LN的临床表现多样，轻者仅表现为无症状血尿，重者可表现为大量蛋白尿、急性肾损伤。

一、儿童LN的诊断

目前国外儿童LN诊断标准与成人标准一致，我国于2010年由中华医学会儿科学分会肾脏学组制定了儿童LN诊治循证指南，并于2016年进行了更新。指南中提出在确诊为SLE的基础上，患儿有下列任一项肾受累表现者即可诊断为LN，（1）尿蛋白检查满足以下任一项者：①周内3次尿蛋白定性检查阳性；②24 h尿蛋白定量>150 mg；③尿蛋白/尿肌酐>0.2；④1周内3次尿微量白蛋白高于正常值；（2）离心尿每高倍镜视野红细胞>5个；（3）肾小球和（或）肾小管功能异常；（4）肾穿刺组织病理活检（以下简称肾活检）异常，符合LN病理改变。该指南提出LN是在确诊SLE基础上合并肾脏受累表现，与国外诊断标准差异在尿蛋白数值的界定上，国外多将24 h尿蛋白定量>500 mg作为肾脏受累标准；而SLE的诊断标准仍参照国外成人指南。

近20余年来，SLE的诊断标准经历了不同专业协会或团体的几轮修改，每个标准均具有不同的敏感度和特异度。临床应用较多的是美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）1997年制定的分类标准（以下简称为ACR 1997）和系统性狼疮国际合作组（Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC）2012年发布的分类标准（以下简称为SLICC 2012），以及欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）联合ACR于2019年发布的最新SLE分类系统（以下简称为EULAR和ACR 2019）。与1997年和2012年SLE分类标准显著不同的是，EULAR和ACR 2019的SLE分类标准中，提出以抗核抗体≥1∶80作为必要条件，在此基础上对7个临床系统和3个免疫学抗体类共21种小项进行赋值评分，如评分≥10分，除外其他可能疾病即可诊断为SLE。需要注意的是，如果其他疾病可能性更大，则先不计算积分；评分中至少有1项是临床表现，且1个临床表现只计算1次得分；所有标准可以在不同时期出现，每个系统只纳入最高的加权分数。临床上极少数抗核抗体持续阴性的SLE，不适于此标准，仍有待进一步研究探讨。目前在成人SLE中的验证显示，EULAR和ACR 2019分类标准敏感度为96.10%，特异度为94.43%，优于ACR 1997和SLICC 2012的SLE分类标准。但该分类标准纳入的队列研究为成人，儿童的临床表现、治疗反应和预后均与成人有差别，现有少数研究者正致力于该标准在儿童人群的验证。Rodrigues Fonseca等学者研究发现，对于初治患者，与ACR 1997标准相比，SLICC 2012敏感度增加，特异度相似；与SLICC 2012标准相比，EULAR和ACR 2019的敏感度相似，但特异度降低；作者提出将EULAR和ACR 2019提高到>13分可能更适用于儿童。Batu等学者研究发现，对于儿童SLE，SLICC 2012优于EULAR和ACR 2019标准。因此，EULAR和ACR 2019诊断标准是否适用于儿童以及如何使用仍有待临床扩大样本量、进行多地区多中心研究。

虽然不同指南分类标准不一样，但均建议对于初发的SLE患儿，只要出现肾脏受累表现，即使轻微异常，也应在排除禁忌证后尽早行肾活检，尤其是中等以上程度的蛋白尿，伴肾小球性血尿、管型尿或肾功能不全的患儿，肾活检应尽可能在使用免疫抑制剂之前进行。若LN维持治疗12个月仍未达到完全缓解者，在更换治疗方案前建议行重复肾活检。此外如怀疑患儿的肾脏病理类型发生变化、不明原因蛋白尿加重或肾功能恶化的患儿均可考虑重复肾活检。目前所有LN指南均是参照2003年国际肾脏病学会和肾脏病理学会制定的LN病理分型，该分型标准已于2018年再次被修改更新。2018版国际肾脏病学会和肾脏病理学会制定的LN病理分型对影响治疗和预后的肾小球病变定义进行了修订，LN Ⅳ型不再分球性和节段性，用新修订的活动性指数和慢性化指数代替活动性和慢性病变名称，增加了对肾小管间质病变活动性和慢性化指数评分，增加了LN的血管病变，这为临床治疗方案选择、疗效评估及预后评价提供了更可靠的依据。

二、儿童LN的治疗现状及面临的困难

我国儿童LN的治疗方案主要参考2016年中华医学会儿科学分会肾脏学组制定的“儿童狼疮性肾炎诊治循证指南”、2017年EULAR制定的欧洲儿童LN指南、2019年EULAR SLE管理指南。这些指南均提出LN治疗的最终目标是追求疾病的完全缓解、长期保护肾功能、预防复发、避免药物相关不良反应，并改善患儿的生存率和提高生活质量。中华医学会制定的指南对完全缓解的定义和欧洲指南略有差别。我国指南对完全缓解的定义为尿蛋白/肌酐比值<0.2，或24 h尿蛋白定量<150 mg，镜检尿红细胞不明显，肾功能正常或接近正常（肾小球滤过率达到正常值±10%）。EULAR指南对完全缓解的定义为24 h尿蛋白定量<500 mg，血肌酐升高不超过基线的10%。我国指南是考虑到儿童和成人的差异性，以儿童尿蛋白消失作为完全缓解治疗目标，欧洲的尿蛋白目标则与成人一致。合适的儿童尿蛋白阈值水平，既有助于达到LN完全缓解，同时又避免过度治疗，具体数值仍有待临床进一步研究。

虽然国内外指南在LN完全缓解的定义上有差别，但治疗原则差异不大，均提出对于SLE患儿只要出现肾脏受累表现，即使轻微异常，也应在排除禁忌证后尽早行肾活检，依据肾组织病理分型进行治疗。较为公认的是LN Ⅰ型、Ⅱ型的患儿可根据尿蛋白给予中小剂量泼尼松口服；LN Ⅲ型和Ⅳ型患儿多建议在诱导缓解治疗阶段，可选择激素联合环磷酰胺或吗替麦考酚酯治疗，维持缓解阶段可予激素联合麦考酚酯或硫唑嘌呤治疗；LN Ⅴ型患儿诱导缓解治疗阶段可予激素联合环磷酰胺或钙调蛋白抑制剂或利妥昔单抗治疗，维持缓解阶段可予激素联合麦考酚酯或硫唑嘌呤治疗；LN Ⅵ型患儿则无积极治疗指征。激素和免疫抑制剂的长期使用增加了药物的不良反应。此外，即使积极地给予激素联合免疫抑制剂治疗，部分患儿临床不能达到缓解，或是容易复发。因此，如何治疗这类难治性或重症LN患儿是临床医师关注的焦点和难点。

2019年EULAR针对2007年SLE整体管理指南进行了更新修订，包括治疗策略的更新、目标治疗的提出、LN“多靶点”治疗的尝试以及生物制剂的使用，也为SLE和LN 的治疗开启了新篇章。在EULAR和ACR 2019指南中也提到，建议根据不同的机制行分子分型，有助于未来对于LN的精准治疗。2020年改善全球肾脏病预后组织临床实践指南也指出LN未来的研究方向应同时根据分子学机制对LN进行分型，而不仅仅是基于肾活检病理形态，这样可以与靶向治疗相结合，以促进LN患儿的精准治疗；同时需要优化LN激素减停方案，以减少长期使用激素的不良反应。

目前临床主要用于LN治疗的生物制剂为利妥昔单抗和贝利尤单抗。利妥昔单抗在治疗重症和难治性LN中陆续有研究报道，但多集中于成人，且利妥昔单抗的药物有效性仍存有争议。2010年Merrill等研究显示对于中重度活动的SLE患者，与对照组相比，利妥昔单抗组疗效无明显差异。2012年Rovin等研究显示利妥昔单抗联合激素和麦考酚酯组LN总缓解率（包括完全缓解和部分缓解）高于标准治疗组；利妥昔单抗对补体和抗双链DNA抗体指标的改善优于标准治疗组，但随访1年后两组无差异；两组间严重不良反应发生率相似。但是小样本的观察研究和个案报道显示利妥昔单抗用于治疗LN有一定的疗效，尤其是复发或难治性LN。2018年Hogan等的研究提示利妥昔单抗有助于LN患儿激素的快速撤减。推测不同利妥昔单抗的疗效差异报道可能与不同研究的利妥昔单抗使用方法、基础免疫抑制治疗方案以及患儿个体发病机制差异性等相关。因此，利妥昔单抗对LN何种病理类型效果更好，以及如何个体化使用利妥昔单抗存在争议，有待临床进一步研究。

贝利尤单抗是近60年来美国食品药品监督管理局批准的第一个用于SLE治疗的药物，是一种重组人IgGlλ单克隆抗体，与可溶性B细胞活化因子（B cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family，BAFF）结合从而阻断其作用。目前贝利尤单抗在儿童中已经完成了2项临床研究，结果与成人类似，显示贝利尤单抗组的治疗应答率高于对照组，活动性指数下降，而总体不良反应发生率与对照组类似，提示贝利尤单抗在儿童SLE中安全有效。目前尚无贝利尤单抗在儿童LN的多中心随机对照研究，但在成人中已经完成了1项研究显示，在标准治疗的基础上加用贝利尤单抗的患者肾脏缓解率更高。但这些研究均基于成人患者，儿童LN仅有个案病例报道。因此，贝利尤单抗在儿童LN尤其是重症和难治性LN中的应用方案和使用指征及时机，仍有待临床多中心、扩大样本量进一步研究。

此外，同时抑制BAFF和增殖诱导配体的双靶向药物、抗CD22单克隆抗体、抗CD19单克隆抗体、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、抗CD40L单克隆抗体等针对不同靶点的生物制剂正在研发中。由于LN发病机制的个体差异性，同种生物制剂在不同的LN患者中的疗效可能大不相同，生物制剂在治疗中的作用还需要大规模、长期的临床观察研究。期望随着对LN分子机制的深入认识，利用新的生物标志物，结合患儿发病特点，选择合适的药物和治疗时机，可能有助于减少糖皮质激素的用量，促进LN的缓解、预防复发，同时可改变维持治疗的模式。

 参考文献（略）