W14th l 2020Graves病**
W14th l 2021Graves甲亢治疗：方法和选择**
W14th l 2021抗甲状腺药物** W14th l 2020甲亢的手术治疗：要点** W14th l 2020甲亢的放射性碘治疗：要点**
CK's
Endocrine Notes
Graves病
W14th l Diseases 2020 l 12-3
陈康 编译
拆分7部分：
病因和病理生理机制
表现、诊断、疾病自然史和预后
药物治疗
碘131治疗
手术治疗
GO
皮肤病变
Graves病是一种以TSHRAb为特征的多系统自身免疫性疾病。19世纪上半叶，德国的冯·巴斯多（von Basedow）、爱尔兰的格雷夫斯（Graves）和英国的帕里（Parry）都曾独立描述过这种疾病（Thyroid. 2010; 20(3): 291–300）。这种疾病的特征是心悸(甲状腺机能亢进)、甲状腺肿和眼球突出，以冯·巴斯多（von Basedow）的故乡(德国梅尔塞堡)命名为梅尔塞堡三联征（Merseburg triad）。该病的性质自发现后多年来一直不明确，并提出了心脏、神经和垂体起源。自身免疫性原因抑制未被认识到，直到20世纪50年代末，Adams报告血清中存在不同于TSH的长效甲状腺刺激因子(longacting thyroid stimulator，LATS)，这是一种能够刺激TSH受体的抗体（JCEM. 1958; 18(7): 699–712；Proc Univ Otago Med Sch. 1956; 34: 11–12）。自体输注Graves病患者的血清可引起甲状腺刺激是以第一个有力证据（JCEM.1974; 39(5): 826–832），并且还阐明TSHRAb在诱导人甲状腺机能亢进中的作用。TSHRAb体内效应的另一个例子是母体TSHRAb经胎盘通过，其可能刺激胎儿甲状腺并引起胎儿/新生儿甲状腺毒症（Br J Obstet Gynaecol. 1978; 85(11): 837–843）。现在认识到TSH受体不仅在甲状腺细胞上表达，而且在甲状腺外的成纤维细胞、纤维细胞、脂肪细胞、成骨细胞、破骨细胞和垂体滤泡星形细胞（pituitary folliculostellate cells）。针对眼眶成纤维细胞和皮下结缔组织细胞上TSH受体的免疫反应可能参与了Graves病的其他表现，即Graves眼眶病和Graves皮肤病。除刺激TSHRAb外，还存在阻断性TSHRAb，见于少数自身免疫性甲状腺功能减退症患者（CE. 1987; 27(4): 409–421）。因此，Graves病的临床表型具有多样性(表2)。
表2 Graves病表型和估计发病率
Graves甲亢
临床表现
Graves甲亢(Graves Hyperthyroidism ，GH)在女性中的发病率至少是男性的四倍。Graves甲亢在儿童中相对罕见。其发病率从13岁开始增加，30岁后保持相对稳定。平均年龄为47岁。典型患者主诉食欲增加、热不耐受、出汗、心悸、细手指震颤、神经敏感和稀便，但体重减轻。61%的患者诊断前的症状持续时间小于6个月（EJE. 2009; 161(1): 113–118）。约50%的患者存在自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)阳性家族史。有一些证据表明存在遗传预期，即有AITD家族史的患者发病年龄更小（EJE. 2009; 161(1): 113–118；JCEM. 2006; 91(12): 4873–4880；Thyroid. 2003; 13(5): 447–451）。
大约有一半的患者有甲状腺肿。通常，甲状腺肿为弥漫性，质地均匀可从软到韧，表面光滑。在严重病例中，可感觉到震颤，通常在甲状腺上动脉和甲状腺下动脉分别进入甲状腺上下两极处；震颤伴随收缩期杂音。Graves病背景下结节的存在应引起甲状腺癌的警惕。高龄与表现不太严重的Graves甲亢相关（JCEM. 2006; 91(12): 4873–4880；EJE. 2009; 160(2): 193–199）。
缺乏明显症状的甲状腺功能亢进症可能发生在老年人，称为淡漠型甲状腺毒症。Graves甲亢确诊时，26%的患者存在Graves眼眶病。此后，9%的患者出现GO新病例，因此Graves甲亢的GO总频率为35%（JCEM. 2013; 98(4): 1443–1449）。考虑到Merseburg三联征的严重程度(根据血清游离甲状腺素[FT4]、甲状腺大小和GO体征判断)，44%的患者患有严重的Graves病，34%为中度疾病，22%为轻度疾病（J Endocrinol Invest. 2016; 39(12): 1445–1451）。Graves病的表型表现明显比过去温和；这可能是由于早期诊断和治疗，改善碘营养，以及减少吸烟的长期趋势。
病理
Graves甲亢的甲状腺通常增大且均匀受累，因此常被称为弥漫性毒性甲状腺肿。病程局限于单侧叶的情况极为罕见（JEI. 1999; 22(3): 215–219）。这种单侧Graves甲亢很难与促甲状腺免疫球蛋白的全身性质相一致。滤泡小，内衬增生性柱状上皮，含少量胶质，多呈边缘扇形和空泡化(图2)。增生上皮的乳头状突起伸入滤泡腔。血管增加。淋巴细胞和浆细胞有不同程度的异质性浸润，聚集在一起，可能形成不常见的B细胞生发中心(与桥本氏病中其丰度相反)。在这些区域，甲状腺上皮细胞表达人白细胞抗原(HLA)II类抗原(这种现象在正常甲状腺中未见)且体积较大(可能是由于TSHRAb的局部刺激)。甲状腺内淋巴细胞群是混合的，除B细胞外，主要由T辅助1 (Th1)和Th2淋巴细胞组成，较少由Th17和调节性T细胞组成。当患者服用碘或抗甲状腺药物(ATD)时，随着TSHRAb降低，甲状腺可能退化。然后增生和血管退化，乳头状突起消退，滤泡扩大并再次充满胶体。
图2 与正常组织(A)相比
Graves甲亢(B和C)甲状腺的组织病理学特征。
免疫发病机理
自身免疫性甲状腺疾病可定义为复杂或多因素疾病，其中对甲状腺抗原的自身免疫应答在特定遗传背景下发生，受暴露于环境因素的影响。对甲状腺抗原的自身耐受能力下降，会导致甲状腺自身免疫。许多复杂的调节机制用来保护针对自身抗原的免疫应答（ER. 2014; 35(1): 59–105）。在发育过程中，未成熟的T细胞进入胸腺，在那里它们经历一个选择过程（Autoimmunity. 2014; 47(3): 201–211）。以高亲和力识别胸腺髓质上皮细胞上表达的自身肽的T细胞被凋亡删除，具有中等亲和力的T细胞作为成熟T细胞离开胸腺。全长促甲状腺激素受体(TSHR)确实在Graves甲亢患者的增生胸腺中表达（JCI. 1996; 98(10): 2228–2234）。涉及调节胸腺TSHR基因表达的TSHR基因中非编码单核苷酸多态性(SNP)的遗传-表观遗传相互作用可能促进胸腺中TSHR反应性T细胞逃避中枢耐受，从而引发Graves病（PNAS USA. 2014; 111(34): 12562–12567）。中枢耐受可能不会消除所有自反应性T细胞。对外周自反应T细胞的控制(例如，通过细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 [CTLA4]的参与导致T细胞无能)被认为是预防自身免疫反应(外周耐受)的继发或故障安全机制。胸腺中的自身抗原呈递也产生调节性T细胞(Treg)，其可在外周组织中抑制在胸腺中逃脱阴性选择的自反应性T细胞。除了这些天然的Treg之外，还有抗原刺激后在外周产生的诱导性Treg。Treg的特征是表达CD4、CD25(白介素2 [IL2]受体α链)和FOXP3(转录因子forkhead box P3蛋白)；它们可能通过细胞间接触作用于效应CD4+和CD8+淋巴细胞，阻碍其活化和增殖，或通过分泌IL10和转化生长因子-β (TGFβ)间接作用于效应CD4+和CD8+淋巴细胞。
Treg通过主动抑制自反应性T细胞的活化和扩增，在维持耐受性方面很重要。由IL6诱导的T辅助细胞的第四个亚群是高度促炎和指定的Th17细胞。它们产生IL17，加剧自身免疫反应。因此，Th17和Treg之间的平衡对于免疫稳态至关重要。目前已有多项研究报告了Graves患者外周血中Treg细胞数量减少和Th17细胞增加的情况，这与刺激TSHRAb和甲巯咪唑治疗改善有关（Autoimmunity. 2016; 49(5): 320–328；JCEM. 2017; 102(11): 4273–4283；JCEM. 2014; 99(12): E2620–E2627）。在Graves病动物模型中也发现了低Treg和高IL17水平（JEI. 2017; 40(4): 397–407）。最近的研究已鉴定出调节性β细胞(Breg)，它们通过抑制对特定自身抗原的免疫反应，促进外周耐受（Immunity. 2015; 42(4): 607–612；Thyroid Res. 2018; 11: 2）。
传统上，Graves病被视为体液免疫(标志性TSHR抗体)的结果，桥本甲状腺炎被视为细胞介导免疫(标志性甲状腺过氧化物酶[TPO]抗体[TPOAb])的结果。然而，约70%的Graves病患者中也存在TPOAb，少数桥本病患者中可能出现TSHR抗体。其实，体液和细胞免疫机制密切相关，辅助T细胞应答的Th1(干扰素γ[IFNγ])和Th2(IL4)亚型均与Graves病和桥本病有关。
IgG1抗体在免疫应答早期出现，而IgG4抗体(通常与Th2相关)在长期免疫刺激后出现。TPOAb和TgAb可能分别包含IgG1和IgG4类，表明参与Th1和Th2细胞因子。刺激性TSHRAb多见于IgG1亚类，由Th1细胞选择性诱导；Graves甲亢主要是一种Th1型细胞因子疾病（JCEM. 2014; 99(11): 4060–4061）。刺激TSHRAb的寡克隆性和轻链限制支持了它们在疾病原因中的主要作用（JCI.1990; 86(3): 723–727；J Clin Lab Immunol.1983; 10(2): 77–85）。Th1细胞还可能通过分泌IL10诱导抗体产生，IL10进而激活B细胞。B细胞可转化为分泌抗体的浆细胞。甲状腺淋巴细胞浸润是甲状腺自身抗体的主要产生部位。将Graves甲状腺组织移植到T细胞和B细胞均缺陷的严重联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)小鼠中，导致血清中出现人甲状腺自身抗体，包括TSHRAb（JCEM. 1994; 79(3): 716–723）。甲状腺抗体也可在甲状腺外产生，因为它们在甲状腺全切除术后可能会持续存在。
促甲状腺激素受体—Graves病的主要自身抗原
通过针对TSH受体的遗传免疫提供了Graves甲亢小鼠动物模型，TSH受体可诱导刺激性TSHRAb和甲状腺功能亢进症（Endocrinology. 2012; 153(4): 2034–2042）。编码TSH受体的基因位于14q31号染色体上。TSHR属于G蛋白偶联受体家族，有7个跨膜区、1个大的胞外区和1个小的胞内区(图3)。TSH全受体由100-kDa糖基化744-氨基酸序列和20-氨基酸信号肽组成。全受体被切割成两个亚单位，α和β，由二硫键连接。50-kDa α亚基为水溶性且高度糖基化。TSH和TSHRAb与α亚基的富含亮氨酸的重复区域结合。30-kDaβ-亚单位不溶于水，含有跨膜结构域及其三个胞外环和三个胞质环，与LH/人绒毛膜促性腺激素(hCG)受体有70%至75%的同源性。TSHR在甲状腺细胞表面形成二聚体和多聚体复合物，可能增强了受体的稳定性。由于二硫键断裂，全受体在铰链区发生裂解。由于这种翻译后修饰，细胞外α-亚单位被去除。明显剪切的TSHR α亚基而不是全受体是Graves病的自身抗原（Thyroid. 2007; 17(10): 911–922）。受损滤泡细胞的α亚基脱落增强可能是放射性碘治疗后血清TSHRAb浓度升高的原因（EJE. 2008; 158(1): 69–75）。
从Graves甲亢患者分离的刺激性TSHRAb与TSHR结合并激活Gαs和Gq信号通路，从而诱导甲状腺生长、增加血管形成以及增加甲状腺激素的产生和分泌（Horm Metab Res. 2015; 47(10): 727–734；Endocrinology. 2009; 150(1): 519–529）。相反，一些TSHRAb充当TSH拮抗剂，称为阻断TSHRAb；它们可能发生在一些自身免疫性甲状腺功能减退症患者中，也可能发生在治疗Graves甲亢后（CE. 1987; 27(4): 409–421；Horm Metab Res. 2015; 47(10): 727–734）。所谓的中性或裂解区TSHRAb既不阻断TSH结合也不阻断TSH作用；它们不诱导cAMP，但具有通过结合铰链区诱导细胞凋亡的潜力（Horm Metab Res. 2015; 47(10): 727–734）。
图3 人促甲状腺激素受体的结构(TSHR)
病因学
因素、遗传变异和环境损伤之间存在复杂相互作用，决定了患者发生Graves病的易感性(图4)（EJE. 2014; 170(6): R241–R252）。
图4 说明存既定因素、遗传变异和环境损伤的组合
如何导致Graves甲亢易感性的Venn图
既有因素
Graves病患者中女性占优势的情况仍不完全清楚。在所有Graves甲亢女性患者中，产后发生率为7.2%（EJE. 2008; 159(2): 161–165.），而胎次作为一个危险因素受到了广泛关注。与无子女的妇女相比，有子女的妇女患Graves病的相对风险为1.19(CI 1.14-1.24)（J Autoimmun. 2012; 38(2-3): J81–J87）。胎儿微嵌合体(胎儿细胞在母体组织中的持久性)可能通过母体对外源胎儿抗原的免疫反应引发自身免疫，但其对女性优势的贡献似乎有限（EJE.2006; 154(1): 39–45）。与这一假设不一致的是，最近有报告称，胎儿微嵌合体在健康对照组中比在Graves病中更常见(64% vs. 33%，p = 0.0004)， 提示可能的保护作用（EJE. 2015; 173(1): 111–118）。更相关的可能是X染色体失活的表观遗传现象(X-chromosome inactivation，XCI):在女性细胞中，两条X染色体中的一条在胚胎早期失活。因此，女性组织是两个细胞系的嵌合，一个为父系X染色体，另一个为母系X染色体，通常比例为50:50。偏斜（skewed）XCI(人为定义为在≥80%的细胞中同一X染色体失活)的后果可能是一条X染色体上的自身抗原没有以足够高的水平表达以诱导耐受性（JCEM. 2005; 90(11): 5949–5953）。元分析证实了Graves病妇女中XCI的显著偏斜(比值比2.54，CI 1.58–4.10)（JCEM. 2014; 99(1): E127–E131）。foxp 3是Treg发育中的一个关键基因，位于X染色体上。在一些研究(但不是所有研究)中，FOXP3多态性与Graves病相关。
基因变异体
双生子研究表明，79%的Graves病易感性可归因于遗传因素（JCEM. 2001 86(2): 930–934）。已鉴定的Graves病易感基因包括甲状腺特异性基因(TSHR，Tg)和参与免疫应答调节的基因(HLA，CD25，CD40，CTLA4和PTP N2 2)。这些基因加在一起可能不足以解释Graves病超过10%的可遗传性（Nat Genet. 2011; 43(9): 897–901）；接下来肯定会有更多仍未被发现的基因位点，每一个都应有一点贡献。TSHR基因与Graves病关系最为密切，但不常见的大内含子1中SNPs的功能后果尚不清楚（Horm Metab Res. 2015; 47(10): 753–766）。它们可产生RNA剪接变体，从而增加自身抗原TSHR α亚基的水平。或者，SNP携带者可能具有较少的胸腺TSHR转录物，从而降低对TSHR的中枢耐受性。甲状腺球蛋白基因中的多个SNP与Graves病和桥本氏病都有关联（J Autoimmun. 2015; 64: 82–90）。在Graves病中描述了HLA-DRβ1和甲状腺球蛋白变体之间可能的相互作用，这将导致与疾病相关的甲状腺球蛋白-SNP等位基因更有效地呈现给T细胞（Thyroid. 2006; 16(4): 351–355）。免疫调节基因HLA、CD25、CD40、CTLA4和PTPN22都参与免疫突触，其中HLA分子中复合的抗原肽由抗原呈递细胞(APCs巨噬细胞、树突细胞，但也包括B细胞)与T细胞上的T细胞受体(TCR)的结合。
三分子复合物(HLA，抗原肽，TCR)的形成，通过白介素2受体(IL2R αCD25是IL2Rα链的标志物)并通过诱导T细胞上的CD40配体诱导共刺激，该配体与APC上组成型表达的CD40结合。CTLA4最终被诱导，从而终止免疫反应。这些基因的多态性可能在功能上阻碍中枢和外周耐受的正常发展，并改变T细胞与免疫突触中APC的相互作用（J Autoimmun. 2015; 64: 82–90）。它们赋予AITD病和其他自身免疫性疾病的易感性，解释了多种自身免疫性疾病的同时发生（EJE. 2014; 170(6): R241–R252）。AITD的单个基因座的比值比相当低(< 2.0)，但HLA的比值比略高(2.0–4.0)。HLA-C是一种HLAI类分子，与HLA II类分子(HLA-DRB1、DQA1和DQB1)相比，其与Graves病的相关性更强，至少在高加索人中是如此（Hum Mol Genet. 2007; 16(18): 2149–2153）。这很有价值，因为HLA I类分子向免疫细胞提供内源性抗原，包括来自病毒的抗原，这些抗原可能会引发AITD病。值得注意的是，Graves病与胸腺髓质上皮细胞中表达的自身免疫调节基因(AIRE)突变之间缺乏关联，导致胸腺中无法正确表达自身抗原；AIRE突变导致自身免疫性多腺体综合征1型编码淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶的PTPN22基因多态性是另一个易感基因（HumImmunol. 2016; 77(8): 643–651），对Graves病发病年龄具有基因剂量依赖性影响（CE. 2005; 62(6): 679–682）。
环境污染
碘
吸烟
酒精
硒
应激
感染
药物
诊断与鉴别诊断
当通过发现血清TSH抑制和血清FT4和/或FT3升高确定了甲状腺毒症的综合征诊断时，应进行病因诊断:是哪种疾病实体导致甲状腺功能亢进？如果存在Graves眼眶病，很明显应为Graves甲状腺功能亢进。否则，血清中TSH受体抗体(TSHRAb)的存在可证实Graves病。目前大多数测定采用竞争性结合方法，测量TSH结合抑制性免疫球蛋白(TBII)(表3)。这些结合试验不区分刺激和阻断TSHRAb。然而，其对Graves甲亢诊断的敏感性和特异性非常高(分别为97%和98%)（Autoimmun Rev. 2012; 12(2): 107–113）。相反，基于细胞的生物测定能够区分刺激TSHRAb (TSAb或TSI)和阻断TSHRAb(TBAb)（JEI. 2016; 39(10): 1159–1165；ETJ.2017; 6(5): 243–249）。
表3 促甲状腺激素受体抗体测定:术语和适应症
TSHRAb检验的命名
TBII (TSH结合抑制性免疫球蛋白)
血清抗体对标记TSH(或标记促甲状腺素单克隆抗体)结合重组TSHR的抑制作用的测定
TSAb或TSI(甲状腺刺激性抗体)
用TSHR转染的甲状腺细胞系测定cAMP的产生
TBAb（甲状腺阻断抗体）
TSH介导的刺激甲状腺细胞或TSHR转染细胞后cAMP产生抑制的测定
TSHRAb测定的适应症
诊断
Graves甲亢
Graves眼病和Graves皮肤病
胎儿和新生儿甲状腺毒症
处理
基线和抗甲状腺药物治疗期间甲状腺功能亢进缓解的机会。
诊断成像的使用存在较大差异。法国最近对甲状腺功能亢进患者进行的一项研究表明，94%的患者进行了甲状腺超声检查，40%的患者进行了同位素扫描（ETJ. 2017; 6(3): 152–159）。欧洲甲状腺协会(ETA)指南建议将超声检查(包括灰度分析和彩色血流或能量多普勒检查)作为诊断Graves甲亢的首选成像方法（ETJ. 2018; 7: 167–186）。Graves甲亢的典型特征为弥漫性甲状腺肿大、低回声和血管丰富。后者可用于区分Graves病引起的甲状腺毒症和破坏性甲状腺炎(如亚急性甲状腺炎、胺碘酮诱发的甲状腺毒症2型)。典型超声模式联合TSHRAb阳性可避免甲状腺闪烁显像的需要。ETA指南建议在甲状腺结节与甲状腺功能亢进共存时及131I治疗前进行闪烁显像。少数未检测到TSHRAb的患者(TBII <2 U/L)与TSHRAb阳性患者相比，其生化指标较轻（CE. 2008; 69(2): 311–317）；然而，由种系TSHR激活突变引起的家族性非自身免疫性甲状腺功能亢进在4.5%的这类患者中存在（Thyroid. 2014; 24(5): 789–795）。
自然史和预后
由于目前所有患者几乎均进行治疗干预，因此关于Graves甲亢自然史的知识有限。然而，来自旧文献的病历和ATD结果的累积经验允许假设，Graves甲亢患者可分为三组，每组均有不同的自然史:
ATD一个疗程后缓解的患者TSHRAb患病率较低(< 30%)，TPOAb患病率高得多(80%)。对缓解期患者的长期随访研究表明，约20%的患者出现亚临床甲状腺功能减退，约6%的患者出现明显甲状腺功能减退，这与阻断TSHRAb或TPOAb有关（JCI. 1979; 64(5): 1429–1436；JCEM. 1986; 62(1): 165–169；JCEM. 1989; 69(1): 49–53）。
在丹麦进行的一系列基于人群的研究提供了证据，表明Graves甲亢(但也包括毒性结节性甲状腺肿)与心血管疾病和肺部疾病引起的全因死亡率增加(危险比1.42，CI 1.25–1.60)有关（Thyroid. 2013; 23(4): 408–413.）。死亡率过高与血清TSH水平低的累积期有关（JCEM. 2017; 102(7): 2301–2309）。与接受甲状腺切除术的患者相比，接受放射性碘治疗的甲亢患者仍然具有更高的心血管疾病风险，但随访期间的甲状腺功能减退可预测更好的心血管结局（Br J Surg. 2018; 105(3): 279–286）。
治疗
最近的指南和综述提供了有关Graves甲亢治疗的详细信息（ETJ. 2018; 7: 167–186；JAMA. 2015; 314(23): 2544–2554；Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421）。在后续Graves眼眶病一节中讨论存在Graves眼眶病的甲状腺功能亢进症的治疗。
有三种治疗方案(ATD、甲状腺切除术和放射性碘)可有效恢复正常甲状腺功能。然而，应该认识到，针对潜在异常免疫反应的Graves病病因治疗尚不可用。
抗甲状腺药物:硫酰胺类（Thionamides）
作用机理
治疗甲状腺毒症的主要药物是硫酰胺类药物:卡比马唑(CBZ)、甲巯咪唑(MMI)和PTU。CBZ在肝脏中迅速脱羧为活性物质MMI。等效剂量为40 mg CBZ、30 mg MMI和400mg PTU。这些药物均可抑制甲状腺过氧化物酶的功能，从而减少甲状腺碘的氧化和有机化、碘酪氨酸偶联和甲状腺激素生物合成。此外，大剂量的PTU(而非甲巯咪唑)会削弱D1在甲状腺和外周组织中将T4转化为T3的能力（JCI.1975; 55(2): 224–229）。因此，大剂量PTU可更迅速地缓解非常严重的甲状腺毒症。
MMI的血浆半衰期约为6小时，而PTU半衰期约为1.5小时。两种药物都会在甲状腺积聚。MMI的日剂量可单次给药， 而PTU的日剂量分为三次，每隔8小时给药一次。在严重甲状腺功能亢进患者中，有时可能需要拆分MMI的日剂量。每日单次给药可提高依从性，应尽可能使用。硫酰胺类药物可穿过胎盘，抑制胎儿甲状腺功能。
MMI和PTU也可能具有免疫抑制作用（Thyroid. 1994; 4(2): 145–146）。体外MMI通过抑制IFNγ直接或间接降低HLA-DR在甲状腺细胞上的表达。在体内，MMI可降低甲状腺内活化T细胞的数量和血清TSHRAb的浓度(但不会降低壁细胞抗体等非甲状腺抗体的浓度)。在放射性碘治疗前给予MMI(而非糖皮质激素)可减弱131I后通常观察到的TSHRAb增加（JCEM. 1986; 62(4): 773–777）。然而，尚未解决的问题是，这些影响是由药物对免疫系统的作用直接引起，还是由正常甲状腺状态的恢复间接引起。
不良反应(表4)
皮疹和荨麻疹等轻微皮肤反应通常可通过抗组胺药物治疗来控制，无需停用药物。病变可能会自发消退，或在更换为另一种ATD后消退。在出现严重过敏反应的情况下，并不建议处方换药（NEJM. 2005; 352(9): 905–917；ETJ. 2018; 7: 167–186）。
表4 抗甲状腺药物的不良事件
常见(1-5%)
皮疹
荨麻疹
关节痛、多发性关节炎
暂时性轻度白细胞减少
罕见(0.2–1%)
胃肠的
嗅觉和味觉异常
粒性白血球缺乏症
非常罕见(< 0.1%)
再生障碍性贫血(CBZ PTU)
血小板减少症(CBZ PTU)
血管炎，狼疮样，ANCA+ve (PTU)
肝炎(PTU)
低血糖症(抗胰岛素抗体)(PTU)
胆汁淤积性黄疸(CBZ，MMI)
粒细胞缺乏症(中性粒细胞< 500/mm3)是一种严重的副作用，在治疗的前3个月内发生率为0.28%（JCEM. 2012; 97(1): E49–E53）。危险因素是年龄较大、ATD剂量较高以及存在特定的HLA-B和HLA-DRB1等位基因或罕见的NOX3基因变体（Nat Commun. 2015; 6: 7633；LDE. 2016; 4(6): 507–516；Clin Pharmacol Ther. 2017; 102(6): 1017–1024）。粒细胞缺乏症的发作相当突然，伴有发热和咽喉痛（NEJM. 2005; 352(9): 905–917）。当开始ATD治疗时，应指导患者当出现上述情况时，应停用药物，因为粒细胞缺乏症可能在1至2天内发生。并且，这一预防措施比频繁测量白细胞计数更为重要。美国甲状腺协会(ATA)和ETA均不建议在ATD治疗期间对白细胞进行常规监测。如果发生粒细胞缺乏症，应立即停用药物，并酌情给予患者抗生素治疗。粒细胞集落刺激因子可以加速恢复的过程。在服用PTU期间发生粒细胞缺乏症的患者的淋巴细胞，在体外暴露于PTU或甲巯咪唑时发生原始细胞转化；因此，不应再次给予硫酰胺。粒细胞减少症发生于ATD治疗期间，有时是粒细胞缺乏症的先兆，但也可能是甲状腺毒症本身的表现。
尽管罕见，但PTU病可与暴发性肝坏死有关，是药物性肝功能衰竭的第三大常见原因，占所有药物性肝移植的10%。儿童的风险高于成人（Int J Pediatr Endocrinol. 2009; 2009: 132041）。幸运的是，在大多数情况下，停用PTU后会康复。这种与PTU相关的肝功能衰竭可能在治疗期间的任何时间发生，因此肝功能的常规监测可能没有帮助（NEJM. 2005; 352(9): 905–917）。
由于肝衰竭这种众所周知的罕见但严重的PTU副作用，有时需要肝移植，2009年6月，食品药品监督管理局(FDA)发布了一项建议，PTU不应作为甲亢的一线药物（Thyroid. 2009; 19(7): 673–674）。PTU的使用应仅限于妊娠早期(见下文)、甲状腺危象和经历MMI轻微副作用且无法或不愿接受131I治疗或甲状腺切除术的患者。MMI与肝炎和胆汁淤积风险增加呈剂量依赖性（Endocr Pract.2002; 8(3): 222–224）。没有报告因MMI毒性导致的肝移植病例。
实际使用
指南同意MMI (CBZ)应适用于几乎所有选择ATD治疗的非妊娠患者（ETJ. 2018; 7: 167–186；Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421.）。指南还建议应告知患者ATD的副作用，以及如果患者出现黄疸、浅色粪便、尿暗、发热或咽炎时应及时通知医生的必要性。理想情况下，该信息应以书面形式提供。ATD治疗前，建议获取基线全血细胞计数(包括有白细胞各比例计数)和肝脏概况(包括胆红素和转氨酶)。ATD恢复正常甲状腺状态可根据滴定法或阻断-替代方案进行。在滴定法中，从相对较高的20-30mg MMI(或30-40mg CBZ)单次每日剂量开始。FT4和T3浓度通常在4-6周后达到正常水平，之后应将MMI剂量逐渐减少至维持剂量约5-10 mg MMI，以保持患者甲状腺功能正常。在阻断-替换方案中，首先使用相同的高初始MMI剂量，然后当患者在持续高初始MMI剂量下甲状腺功能正常时，添加LT4。在服用PTU的罕见患者中，高起始PTU剂量为300-400mg/日，分为3-4次给予，而维持剂量约为50-100mg/日。滴定法的优点是使用的MMI剂量较低，因此副作用略少；缺点是需要更频繁的血液取样来调整MMI剂量，以及甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进之间的较大波动。阻断-替代方案的优势在于ATD治疗期间血样更少且甲状腺功能更稳定；缺点是较高的MMI剂量和稍微更多的副作用。这两种方法从未在随机临床试验中进行过比较。两种治疗方案的Graves甲亢复发率相似。在许多患者中，尽管血清FT4和T3浓度已经恢复正常，但血清TSH可能会长期受到抑制（JCEM. 2003; 88(9): 4135–4138）。这种现象与仍然存在高血清浓度的刺激性TSHRAb有关，TSHRAb通过与垂体滤泡星状细胞（folliculostellate cells）的TSH受体结合，下调TSH的释放（JCEM. 2000; 85(11): 4347–4353.）。
MMI给药12-18个月，然后停药，观察疾病是否缓解。缓解率在40% ~ 60%；它不受ATD治疗剂量或持续时间的很大影响。大多数复发发生在停用ATD后的第一年。停用ATD后暴露于紧张的生活事件和日常烦恼会增加甲状腺功能亢进症复发的风险（Endocrine. 2015; 48(1): 254–263.；CE. 2003; 58(5): 550–555）。建议每年检查甲状腺功能，以发现晚期复发或甲状腺功能减退的发生。复发应采用放射性碘治疗或手术治疗。大约三分之一的患者经历了持久的缓解。
如果在ATD治疗期间甲状腺肿大小和/或TSHRAb降低且TSH恢复正常，则缓解的机会增加。建议在停用ATD之前检测TSHRAb。如果TSHRAb消失，则缓解的机会很高。如果仍可检测到TSHRAb，则可考虑延长ATD治疗，因为缓解的机会很低。更长时间治疗的一个主要优势是，只要给予治疗，几乎所有患者都保持甲状腺功能正常，即使药物剂量较低。
已证明很难预测停用ATD后谁将经历复发性甲状腺功能亢进。从刺激转变为阻断TSHRAb可能起作用，也可能与许多其他因素有关（Horm Metab Res. 2002; 34(7): 383–388）。对7595例患者(其中48.7%复发)的系统回顾和荟萃分析确定了与以下项目与复发的显著关联，所有这些项目均应在开始ATD治疗前进行评估:吸烟、甲状腺大小(通过超声检查或通过检查和触诊)、眼眶病、FT4、FT3和TBII（EJE. 2017; 176(1): 87–97）。然而，这些风险因素本身不足以对单个患者进行准确预测。将一些独立的风险因素结合起来，得到一个由年龄、FT4、TBII和甲状腺肿大小(通过检查和触诊)组成的预测评分，称为GREAT评分(治疗后Graves复发事件，Graves Recurrent Events After Therapy)(表5)（JCEM. 2016; 101(4): 1381–1389）。临床相关性在于，GREAT评分仅基于四个项目提供了一个ATD疗程后复发风险的合理预测，这些项目在治疗开始前即可获得(图5)。这可能允许与患者讨论ATD的治疗方案是否对他们最佳。如果复发风险低，ATD可能是一个好的选择；如果复发风险相当高，手术或放射性碘可能是一个更好的选择。在一项独立研究中对GREAT评分进行了验证（EJE. 2017; 176(4): 413–419.）。将特定基因型的结果相加可为GREAT评分提供更好的预测。可以预见，这种预测评分将在个性化医学中具有重要价值。
图5 按照GREAT评分(A)的风险类别I-III和GREAT+评分(B)的风险类别I+至IV+，服用抗甲状腺药物1年后复发性Graves甲亢的Kaplan-Meier曲线。
甲亢治疗中使用的其他药物
β-肾上腺素受体阻断剂
高氯酸盐。
碘。
锂。
硒。
胆囊造影剂（Cholecystographic Agents）。
消胆胺（Cholestyramine）。
免疫抑制药物。
未来药物进展。
预计Graves甲亢的新治疗方式将在未来十年内问世。可能存在针对刺激TSHRAb(Graves病的直接原因)的因果治疗。例如有TSH受体的致耐受性肽、单克隆TSH受体阻断抗体和低分子量TSH受体拮抗剂的抗原特异性免疫治疗(Auto Immun Highlights. 2013; 4(1): 11–26; Endocrinology. 2014; 155(1): 310–314)。
甲状腺切除术
甲状腺切除术治疗Graves甲亢治愈率高。甲状腺全切除术的复发风险接近0%，而甲状腺次全切除术在5年时可能有8%的机会出现持续性或复发性甲状腺功能亢进(ETJ. 2018; 7: 167–186; Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421)。因此可选择近全切除术或全甲状腺切除术。建议将患者转诊至大手术量甲状腺外科医生处。当手术由进行过多次甲状腺切除术的外科医生进行时，平均并发症发生率、住院时间和费用均降低。每年进行25次以上甲状腺手术的外科医生与进行较少手术的外科医生相比，结果更好(Ann Surg. 2017; 265(2): 402–407)。当手术由低手术量外科医生进行时，并发症发生率平均高51%(Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421)。
并发症。
在大手术量甲状腺外科医生手中，永久性甲状旁腺功能减退的发生率低于2%，永久性喉返神经损伤的发生率低于1%。有0.3%-0.7%的患者发生有必要再次手术的手术部位出血；它是最严重的术后并发症，其可通过窒息迅速产生死亡，并且需要立即排空血液和结扎出血血管。即使进行次全手术，也可能损伤喉返神经。如果这种损害是单侧的，它会导致发音困难，通常在几周内改善，但可能会使患者略微嘶哑。术中喉返神经监测不一定能改善长期预后。甲状旁腺功能减退可以是短暂的，也可以是永久的。暂时性甲状旁腺功能减退是由于无意中切除了一些甲状旁腺和/或破坏了剩余甲状旁腺的血液供应所致。根据这些损伤的严重程度，通常在术后1-7天内出现低钙血症的症状和体征。严重甲状旁腺功能减退应静脉注射葡萄糖酸钙治疗。轻度病例可口服碳酸钙和胆钙化醇治疗，但活性形式的维生素D(骨化三醇)在大多数病例中更有效、更受欢迎。然而，甲状腺毒症手术后立即发生的低钙血症可能不是暂时性甲状旁腺功能减退所致，因为Graves患者的低钙血症发生频率高于其他甲状腺疾病手术后。相反，这可能是由于甲亢时发生的骨脱矿导致的“饥饿骨”。甲状腺功能亢进状态治愈后，这种情况开始逆转，并可能导致恢复期间碱性磷酸酶中度升高，除非患者在手术前一段时间内甲状腺功能正常。许多外科医生担心在甲状腺全切术中对甲状旁腺造成损伤，可能会将明显的甲状旁腺组织重新植入局部肌肉。
手术准备。
如果选择手术，应在手术前对患者进行ATD预处理(伴或不伴β肾上腺素能阻滞)，使其甲状腺功能正常。这些药物不能在短期内改善腺体增生和高血管化。然而，据报告，碘会导致滤泡细胞高度降低、滤泡增大伴胶体滞留以及高血管化减少。因此，应建议在术前立即给予含KI制剂(ETJ. 2018; 7: 167–186; Thyroid.2016; 26(10): 1343–1421.)。术前7-10天可开始每日两次SSKI 2-3滴，以减少甲状腺血流和血管，从而减少甲状腺切除术中的术中失血。在此期间，先前存在的杂音或震颤可能减弱或完全消失，腺体可能变得坚硬。然而，几乎没有临床证据表明碘治疗一个疗程后术后结果有任何不同(ETJ. 2017; 6(1):20–25)。最近的一项前瞻性对照试验观察到，术前使用KI降低了腺体血管分布，但没有降低甲状腺切除术的总体难度；然而，KI与较少的一过性甲状旁腺功能减退和一过性声音嘶哑相关，提示KI可提高甲状腺切除术的安全性(Surgery. 2018;163(1):68–72)。在欧洲，使用KI或Lugol溶液的甲状腺专家不到40%(CE. 2016;84(1):115–120)。
在特殊情况下，当甲状腺切除术前不可能使患者甲状腺功能正常时，应在术前立即用KI和β-阻断剂(最终也用糖皮质激素和消胆胺)对患者进行充分治疗(Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421)。最后，建议术前检查钙和25-羟基维生素D。术前维生素D缺乏是术后低钙血症的危险因素。术前短期补充骨化三醇有助于降低术后低钙血症(Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421; ETJ. 2018; 7: 167–186)。甲状腺切除术后，应立即停用ATD，并停用β-阻断剂。可检测血清钙±甲状旁腺激素(PTH)水平，并根据这些结果给予口服钙和骨化三醇补充剂；或者，根据经验处方预防性钙±骨化三醇。L-甲状腺素的日剂量应与患者的体重(1.6 μg/kg)和术后6周测得的血清TSH相适应(Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421)。
放射性碘
放射性碘(RAI)自1941年开始使用。这方面的前瞻性试验很少，留下了许多问题（ER. 2012; 33(6): 920–980）。电离辐射的细胞效应导致细胞死亡，从而导致甲状腺功能下降和甲状腺体积缩小。131I治疗一年后，甲状腺大小基本恢复正常，50%-90%的患者甲状腺功能亢进消失，50%的患者出现与甲状腺RAI剂量直接相关的甲状腺功能减退（ER. 2012; 33(6): 920–980）。随后每年甲状腺功能减退率为3%-5%，与RAI剂量基本无关（ETJ. 2018; 7: 167–186）。
因此，出现了一个重要问题:Graves甲亢131I治疗的目标是什么？是不是为了摆脱甲状腺功能亢进而恢复甲状腺功能正常？而这已被证明是一个难以实现的目标，因为即使仔细计算似乎合适的131I剂量，也不能防止放射性碘后甲状腺功能减退的高发生率。基于此，ATA推荐如下:“单次应用中应给予足够活性的RAI，通常平均剂量为10–15 mCi(370–555 MBq)，以使Graves病患者甲状腺功能减退。（Sufficientactivity of RAI should be administered in a single application, typically amean dose of 10–15 mCi (370–555 MBq), to render the patient with Graves disease hypothyroid）”（Thyroid. 2016;26(10):1343–1421）这意味着一种疾病(甲状腺功能亢进)的治愈被另一种疾病(甲状腺功能减退)所替代。ETA指南也同意:“没有剂量计算（方法）可以保证长期的甲状腺功能正常，提供固定剂量的RAI是完全可以接受的（No dose calculation can secure long-term euthyroidism andit is fully acceptable to offer a fixed dose of RAI）（ETJ. 2018; 7: 167–186）。”因此，许多医生放弃了细致的剂量计算，根据甲状腺大小提供固定的活性量，例如185、370或555 MBq。曾有报告，接受RAI治疗的甲状腺功能亢进患者的死亡率增加（JAMA. 2005; 294(1): 71–80）。在甲状腺功能减退患者中未观察到这种情况，这些发现支持采用足以诱发明显甲状腺功能减退的放射性碘剂量治疗甲状腺功能亢进的做法。
另外有人顾虑RAI治疗可能会导致癌症。已计算可归因于20岁时15-mCi 131I剂量的假设0.8%终生癌症风险。这只是基线癌症风险的小幅增加，大多数研究发现，在接受RAI治疗的成人患者中，甲状腺癌或继发性恶性肿瘤的患病率没有显著增加。此外，早期接受放射性碘治疗的患者后代的遗传损伤频率似乎没有增加。鉴于尚无证据表明RAI在通常用于治疗成人甲状腺功能亢进症的剂量下具有严重毒性，RAI的使用年龄限制（在国际上一些主要国家）已从最初的40岁下限逐步降低至10岁或以下。然而，在5岁儿童中，15 mCi 131I后的理论终生癌症风险为4%，因此极年幼儿童应考虑ATD。
在育龄妇女中使用RAI也仍然不受欢迎，并且在妊娠期间禁用RAI。妊娠10周后暴露于131I的胎儿可能出生时为无甲状腺（athyreotic）。此外，131I在哺乳停止后至少8周内不应给药，因为会在母乳中聚集。
RAI治疗的并发症。
甲状腺功能正常的早期诱导和后来甲状腺功能减退的发生都是辐射诱导的甲状腺实质破坏的结果。使用大剂量RAI时，可能在治疗第一周内发生压痛性放射性甲状腺炎，表现为上皮肿胀和坏死、滤泡结构破坏、水肿和单核细胞浸润。急性期消退后会出现纤维化、血管变窄和进一步的淋巴细胞浸润。在给予RAI 10-14天后，放射性甲状腺炎可能导致甲状腺毒症加重。RAI对其他浓缩碘化物的组织(如唾液腺、胃腺和乳房)的影响，在相对较低的Graves甲亢处方剂量下不太可能成为问题。
与ATD或甲状腺切除术相比，RAI治疗在约15%的病例中与Graves眼眶病发生或恶化相关，这从三项随机临床试验中可以明显看出（NEJM. 1992; 326(26): 1733–1738；JCEM. 2009; 94(10): 3700–3707；NEJM. 1998; 338(2): 73–78）。这种效应可能与RAI治疗后血清TSHRAb的显著增加有关，而相比之下，甲状腺切除术后或ATD治疗后TSHRAb降低（EJE. 2008; 158(1): 69–75）。五年后，RAI后TSHRAb水平仍高于ATD或手术后(图6)。因此，Graves眼眶病的存在可能会影响甲状腺功能亢进症选择的治疗方式(参见Graves眼眶病相关内容)。
图6 使用抗甲状腺药物、甲状腺切除术或放射性碘
治疗Graves甲亢后TSH受体抗体的病程
131I治疗准备。
由于131I治疗可导致甲状腺功能亢进暂时性加重，因此即使是甲状腺功能亢进恶化导致并发症风险增加的无症状患者(即老年患者和合并症患者)，也应考虑β-受体阻滞剂治疗。除β肾上腺素能阻滞外，对于并发症风险增加的患者，还应考虑MMI预处理。ATD应在131I治疗前后约1周暂停，以避免降低RAI疗效（ETJ. 2018; 7: 167–186；Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421）。对于任何有生育潜力的女性，应在RAI治疗前48小时内进行妊娠试验。妊娠和母乳喂养是RAI治疗的绝对禁忌症。
使用RAI的医生应提供关于治疗后放射安全注意事项的书面建议（ETJ. 2018; 7: 167–186；Thyroid.2016; 26(10): 1343–1421）。放射法规的国家差异对不同国家提供RAI治疗的方式有很大影响(如住院标准)。已尝试通过根据甲状腺的大小、131I的摄取及其随后的释放速率(剂量测定法)改变放射性碘的剂量，使输送到甲状腺的辐射标准化。然而，没有数据支持剂量测定法优于固定剂量方案。大多数诊所已将RAI治疗的目标从使患者甲状腺功能正常重新定义为消融甲状腺并永久需要甲状腺激素替代治疗。20mCi剂量可缓解几乎所有患者的甲状腺功能亢进，导致约90%的甲状腺功能减退。
RAI治疗后，每隔4-6周观察患者一次，持续6个月，并监测FT4和TSH水平。然而，TSH并不是起始左旋甲状腺素替代治疗的可靠指导指标，因为即使在FT4降至正常值以下后，TSH仍可在相当长的一段时间内受到抑制。为了避免明显的甲状腺功能减退，当FT4达到参考范围的下限时，可开始左旋甲状腺素替代治疗。鉴于残余甲状腺功能不受反馈调节，起始剂量应相对较低，以避免过度治疗。如果6个月后甲状腺功能亢进症仍然存在，则建议使用RAI进行再次治疗，通常使用约1.5倍初始剂量131I。受孕应推迟至RAI治疗后至少6个月，所涉及的男性和女性均应如此（ETJ. 2018; 7: 167–186）。
治疗选择
表6列出了三种治疗方式的优缺点。患者对每种治疗方法的利弊权衡有很大不同。表7总结了导致首选治疗的临床情况。缓解可能性高的患者是ATD治疗的理想候选人；应用GREAT评分可识别此类患者（JCEM. 2016; 101(4): 1381–1389）。ATD也可优先用于活动性Graves眼眶病患者。禁忌症是ATD的主要不良反应。
表6 治疗方案治疗Graves甲亢的利弊
ATD、抗甲状腺药物；LT4，L-甲状腺素。
表7 支持Graves甲亢特定治疗方式的临床条件
对于ATD或手术禁忌症患者、ATD后复发患者以及低钾型周期性麻痹、肺动脉高压或充血性心力衰竭患者，首选RAI治疗。RAI的禁忌症为妊娠或计划在6个月内妊娠、哺乳和怀疑患有甲状腺癌。对于计划在6个月内妊娠的妇女、大或压迫性甲状腺肿(> 80 g)、怀疑甲状腺恶性肿瘤以及并存甲状旁腺功能亢进的情况，可首选甲状腺切除术。妊娠早期和晚期以及手术风险增加和实质性合并症的患者，最好避免甲状腺切除术。对随机接受三种治疗方案之一的患者进行的长期随访并未揭示治疗之间感知的生活质量差异（Thyroid. 1998; 8(8): 653–659）。
因此，为特定患者选择最合适的治疗取决于多种因素，包括个人因素，如情绪态度、经济考虑和家庭问题。很明显，只有与患者密切协商，才能做出令人满意的选择。一种方法是从所有患者的ATD开始。这对于以后选择RAI或手术的患者也很有用。患者将在4-6周内恢复正常甲状腺功能，在此期间可与患者讨论最佳治疗方案。这种方法允许建立可行的医患关系，这在解决使用放射性碘的焦虑时尤为重要。
在欧洲，对不复杂的Graves甲亢的一线治疗是ATD(84%)，RAI(14%)，手术(2%)（CE. 2016; 84(1): 115–120）。相比之下，在20世纪，北美的一线治疗是对绝大多数病例进行RAI(RAI)治疗。最近，这发生了巨大的变化；截至2014年，ATD也是美国的首选治疗方案，其次是RAI，然后是手术 (图7)（Thyroid. 2016;26(8): 1144–1145）。
图7 在过去的十年里，抗甲状腺药物已经成为
美国Graves甲亢最常见的治疗方式。
Graves眼病
Graves眼眶病/眼病（Graves Orbitopathy）也称为Graves眼病（Graves ophthalmopathy）、甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy， TAO)和甲状腺眼病(thyroid eye Disease， TED)，是Graves病的表型之一。约90%的GO患者存在Graves甲状腺功能亢进，而5%-10%的GO患者为甲状腺功能正常或甲状腺功能减退(图8)（Br J Ophthalmol. 2009; 93(8): 1052–1056）。
图8 Graves眼眶病患者
临床表现
大多数患者最初会注意到外观的变化。眼睛或眼睑发红，上眼睑和/或眼袋肿胀或有胀感。最常见的症状是眼睑肿胀，其次是向下凝视时眼睑落后于眼球运动(von Graefe征)。早期症状是眼睛有砂砾感、光敏感(畏光)和过度流泪。随着疾病的进展，大多数患者会出现上眼睑退缩。约60%的患者会出现眼球突出(即突眼proptosis)。这些患者更可能表现为眼睑闭合不全(兔眼，lagophthalmos)；许多这样的患者，尤其是那些具有宽睑裂的患者，将表现出用荧光素的点状下角膜染色。
患者可能会主诉球后胀（retrobulbar pressure）和视力模糊。眼外肌受累可能导致眼球位置异常，或在极端情况下导致眼球固定不动。更常见的是凝视某些方向的眼肌运动受限，尤其是向上凝视。这可能会导致复视，约50%的患者会出现复视。如果一只眼睛的视力非常低(如弱视)，或者如果肌肉运动能力的损伤是严格对称的，就不会出现复视。抬高和外展损伤最常见，分别与下直肌和内直肌肿胀有关，而下视（depression）和内收（adduction）损伤则不常见。角膜溃疡现在是罕见的，仅在失去正常的角膜保护时才会发生（Dickinson AJ, et al. Clinical manifestations. In: Wiersinga WM,Kahaly GJ, eds. Graves’ Orbitopathy. A Multidisciplinary Approach –Questionsand Answers. 3rd ed. Basel: Karger; 2017:1–25），眼球突出患者当眼睑闭合时角膜仍然可见时可能出现。约5%的人因视神经受累(称为甲状腺功能障碍视神经病变，dysthyroidoptic neuropathy，DON)而失明。DON患者可能主诉视力下降、色觉丧失、视野缺损和视力模糊（Br J Ophthalmol. 2007 91(4): 455–458）。视觉模糊可能在眨眼(因流泪或眼干导致的角膜表面泪膜改变所致)或闭眼(因眼肌失衡所致)后消失。持续的视觉模糊值得关注，因为它可能表明DON。
平均就诊年龄为49岁，比Graves甲亢平均就诊年龄晚几年。女性优势明显，但GO在男性和老年人中更为严重。GO是一种典型的双侧对称性眼病。然而，约10%的GO患者会出现单侧GO。有充分的证据表明，GO表现正在发生变化。与2000年相比，2012年转诊后GO患者的疾病严重程度和活动性降低（Br J Ophthalmol.2015; 99(11): 1531–1535）。
流行病学
在瑞典普通人群中，Graves甲亢的发病率为每年每百万人中有210人，GO的发病率为每年每百万人中有42人（EJE. 2011; 165(6): 899–905）。这意味着20%的Graves甲亢患者也会发生GO，其中15%为轻度，5%为重度。数据与丹麦和意大利的研究结果吻合良好，报告称约5%的Graves甲亢患者会出现中度至重度GO（JCEM. 2012; 97(7): 2325–2332；JCEM. 2013; 98(4): 1443–1449）。当Graves甲亢被诊断出时，74%的患者没有GO，但该组中13%的患者在随后的ATD治疗期间会出现GO(10%为轻度，3%为中度至重度)(图9)。在这些病例中，58%的病例在诊断甲状腺功能亢进时轻度GO自发消失（JCEM. 2013; 98(4): 1443–1449）。因此，在约75%的GO患者中，GO被诊断为与Graves甲亢同时发生，而在约25%的患者中，GO被诊断为较晚发生（EJE. 2018; 178(6): 635–643）。在少数患者中，GO的发病早于Graves甲亢。
图9 各种情况下GO的患病率
GO发生率似乎有降低的长期趋势（CE. 1998; 49(1): 21–28）。甲状腺功能亢进症的早期诊断和治疗，131I治疗和放射性碘后甲状腺功能减退所赋予的风险的识别，以及对吸烟有害影响的关注可能是导致这一下降的原因（EJE. 2018; 178(6): 635–643；Br J Ophthalmol. 2015; 99(11): 1531–1535）。
病理
GO眼眶的病理解剖特征为眼外肌和球后脂肪/结缔组织室增大。肌肉和脂肪体积增加的原因是由胶原蛋白和糖胺聚糖(glycosaminoglycans， GAGs)组成的基质增加。GAGs (主要是透明质酸盐)非常亲水，因此会吸引大量水分，从而导致水肿性肿胀。基质积聚在肌纤维之间的内膜间隙中。肌纤维数量未增加，除极晚期病例外，肌细胞无损伤。内膜间隙和脂肪/结缔组织室中的成纤维细胞数量增加。眼眶成纤维细胞(OFs)负责GAGs的过量产生。OFs的一个亚群可能分化为成熟的脂肪细胞，从而增加体积扩张。OFs被认为是GO自身免疫攻击的靶点。
骨性眼眶受限空间内肌肉和脂肪体积的增加，为眼变化提供了一种机制解释。球后组织肿胀会损害眼睑和结膜的静脉引流，导致眼睑水肿和结膜水肿。眼睑肿胀也可能是由眼球后脂肪经眶隔开口疝出所致。球后压力增加会将眼球向前推，导致眼球突出。上眼睑退缩和突出会导致角膜过度暴露，可能会变得干燥和发炎。眼外肌的增大会损害肌肉的放松，而不是肌肉的收缩能力。例如，上视损害是由下直肌松弛不足引起的，向上凝视时可能导致复视。靠近视神经管内视神经入口的眶尖直肌明显肿胀(称为顶端拥挤，apical crowding)，可压迫视神经，导致DON。
免疫发病机理
镜检显示眼眶淋巴细胞浸润、水肿和纤维化。淋巴细胞浸润常为局灶性，由T辅助细胞、细胞毒性T细胞、许多巨噬细胞和少数B细胞组成。浸润的免疫活性细胞产生能够重塑眼眶组织的细胞因子。GO早期的细胞因子主要是Th1细胞，而GO持续时间超过2年的患者的细胞因子主要来自Th2细胞（JCEM. 2000; 85(2): 776–780）。数据表明GO主要是一种T细胞介导的疾病。细胞因子诱导内皮细胞和成纤维细胞表达免疫调节蛋白，包括HLA-DR、热休克蛋白72和多种粘附分子。细胞因子激活的OF合成IL16和RANTES(受激活调节，正常T细胞表达和分泌，也称为CCL5)，将更多T细胞吸引至眼眶。巨噬细胞向T细胞呈递抗原；活化的T细胞可能与OF结合，诱导透明质酸合成、细胞因子、COX2和PGE2。OF被认为是GO中自身免疫攻击的靶(和效应)细胞。GO患者的球后T细胞识别自体OF(但不识别眼肌提取物)，并对自体OF(但不识别眼眶成肌细胞)的蛋白产生应答而增殖；相反，OF对依赖于MHC II类和CD40/CD40L信号的自体T细胞产生应答而增殖（ER. 2003; 24(6): 802–835）。
TSH受体目前被认为是GO中的主要自身抗原。表达全长功能性TSH受体；活性GO中的表达比非活性GO中的表达更丰富，并且与IL1β水平直接相关（CE. 2003; 58(3): 280–287）。Graves免疫球蛋白和单克隆TSHR刺激抗体识别OF上的TSHR，这从暴露于这些试剂的OF细胞培养物中cAMP和透明质酸生成的增加可以明显看出。不表达THY1(存在于眼眶脂肪中但不存在于眼外肌中)的OF可能在IL1或PPARγ激动剂的影响下分化为成熟脂肪细胞，与TSHR表达增加相关。TSHRAb与GO的活性和严重程度之间的直接关系强调了TSHR的作用（JCEM. 2010; 95(5): 2123–2131）。针对TSH受体(但不是针对IGF1受体)的遗传免疫也产生了一个还不错但并非完美的GO动物模型（Endocrinology. 2013; 154(9): 3008–3015；Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2015; 22(5): 381–386）。
有人提出IGF1受体(IGF1R)是GO中的另一种主要自身抗原。IGF1Rs确实在GO患者的OF中过表达。Graves IgG可在OF中诱导透明质酸的产生，这种效应可通过IGF1R阻断抗体减弱（JCEM. 2004; 89(10): 5076–5080）。因此，推测存在刺激性IGF1R自身抗体(IGF1RAb)，并在10%的GO样本和10%的对照样本中发现；然而，IGF1RAb未能刺激IGF1R自身磷酸化，反而抑制了IGF1诱导的信号传导（JCEM. 2013; 98(2): 752–760）。这些数据并不支持IGF1RAb有助于GO发病机制的假设。GO患者的免疫球蛋白刺激OF以及表达TSHR和IGF1R的细胞中的Akt IGF1R的敲除导致IGF1刺激的Akt降低65%，但对Akt的GO-Ig刺激没有影响（Thyroid. 2018; 28(5): 650–655）。GO免疫球蛋白因此不会激活IGF1R，并且没有刺激IGF1R抗体的证据(图10)（Best Pract ResCE Metab. 2012; 26(3): 281–289）。这意味着TSHRAb通过PI3K途径刺激Akt。因此，阻断IGF1R的单克隆抗体替妥木单抗（teprotumumab）在GO中的治疗作用至少部分可以通过降低Akt来解释，这种作用也削弱了通过PI3K途径的TSHR信号传导的作用（JCEM. 2014; 99(9): E1635–E1640）。
尽管TSHR和IGF1R的受体后信号传导途径部分重叠，有人进一步提出，TSHR和IGF1R在OF中形成一个物理和功能复合物（J Immunol. 2008; 181(6): 4397–4405；JCEM. 2011; 96(8): 2386–2394.），GO免疫球蛋白通过TSHR/IGF1R串扰而不是直接结合IGF1R来发挥作用（J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101(6): 2340–2347）。OF的一个亚群是CD34+，可能来自循环CD34+纤维细胞，意外的是其表达相对高水平的TSH受体（NRE. 2015; 11(3): 171–181）。这些发现的相关性是积极研究的主题。
图10 促甲状腺激素(TSH)受体在
Graves眼病免疫发病机制中的作用
遗传与环境
未发现Graves甲亢和Graves眼眶病患者之间已知Graves病易感基因的频率存在差异。两种表型的遗传组成似乎基本相同（CE. 2007; 67(1): 3–19）。吸烟是GO的危险因素，与Graves甲亢一样，但比值比要高得多(OR 4.40，CI 2.88-6.73)(CE. 2013; 79(2): 145–151)。风险呈剂量依赖性，且在已戒烟者中会降低。在体外将of暴露于香烟烟雾提取物会剂量依赖性地增加透明质酸的产生和脂肪生成（JCEM. 2007; 92(1): 59–64）。
与ATD相比，以RAI治疗形式暴露于电离辐射下与GO进展的相对风险相关联，为4.23(CI 2.04–8.77)（CE. 2008; 69(6): 943–950）。131I治疗后TSHRAb立即显著升高可能与GO恶化有因果关系(EJE. 2008; 158(1): 69–75)。在一项来自澳大利亚的大型纵向队列研究中评估Graves甲亢发生GO的风险因素（JCEM. 2016; 101(7): 2711–2720）。在Graves甲亢发病年龄每增加10年，GO发生几率增加17%，病程每增加1年，GO增加7%。与从不吸烟者相比，吸烟使当前吸烟者的GO几率增加至2.22，使戒烟者的GO几率增加至2.07。使用ATD的患者发生GO的几率比未使用ATD的患者低86%(OR 0.14，CI0.06–0.34)。在接受ATD治疗18个月的Graves甲亢患者中，发生GO的风险因素有:当前吸烟、轻度结膜发红或轻度眼睑肿胀、甲亢症状持续时间和TBII(EJE. 2018; 178(6): 635–643)。这些项目在开始ATD治疗前进行评估，可采用定量方式合并为预测评分(称为PREDIGO)，这在预测不会发生GO的患者方面比预测会发生GO的患者更好。另一项纵向研究使用了美国管理式保健网络（US managed care network）的大型数据库（JAMA Ophthalmol. 2015; 133(3): 290–296）。在Graves甲亢患者中，8.8%的患者发生GO；与单独进行RAI治疗相比，单独进行甲状腺手术切除或与药物治疗联合进行甲状腺手术切除与GO风险降低74%相关(HR 0.26，CI 0.12–0.51)（JAMA Ophthalmol. 2015; 133(3): 290–296）。使用他汀类药物也降低GO风险(HR 0.60，CI0.37–0.93)，这是一个意外且难以理解的发现。
自然史和预后
GO有自发改善的趋势。早在20世纪40年代和50年代，Rundle就对GO的自然史进行了早期研究，描述了上睑退缩、眼球突出和眼肌运动受限的最初发展，随后是自发但不完全的恢复（Metabolism. 1957; 6(1): 36–48）。因此，约60%的患者会持续出现某些眼部变化。在不需要立即治疗的GO患者中，1年随访显示实质性改善22%，轻微改善42%，无变化22%，恶化14%（CE. 1995; 42(1): 45–50）。可用数据表明，疾病最初有活动期，特征为炎性水肿和淋巴细胞浸润；在这一阶段给予免疫抑制可能改善GO(图11)（Orbit. 1996; 15: 177–186.）。在疾病的早期活动期之后是晚期非活动期，其特征是纤维化，免疫抑制可能不太有效。GO发病与达到疾病晚期非活动期之间的时间间隔因患者而异，从几个月到几年不等。因此，GO活动的评估可能会影响治疗计划。在过去的几十年里，由于早期诊断和治疗、对风险因素的更多关注以及更好的护理组织，GO的预后有了显著改善。目前，因GO而导致失明的患者非常罕见。但GO的后遗症是巨大的:45%的患者日常活动受限，36%病休，28%致残，5%提前退休，3%失业，所有这些都是由于GO造成的（JCEM. 2013; 98(1): 145–152）。
图11 Graves眼病自然史
诊断与鉴别诊断
在Graves甲亢患者发生双侧对称性眼病的情况下，GO的诊断非常容易。表现为眼部变化的甲状腺功能正常或甲状腺功能减退患者可能难以诊断；在正常甲状腺功能或甲状腺功能减退的GO患者中，GO较轻，通常不对称(Br J Ophthalmol. 2009 ;93(8) :1052–1056)。约10%的GO患者出现单侧GO，而GO是单侧眼球突出的最常见原因。GO可通过三个途径进行诊断:眼部症状和体征、甲状腺自身免疫和眼眶成像。
眼部症状和体征
应当认识到，这些症状和体征都不是GO所特有的。指南推荐评估每位患者的疾病严重程度和活动性（Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421；ETJ. 2016; 5(1): 9–26 ）。
GO严重程度采用助记符NOSPECS评估(表8)。可区分三种严重程度:
轻度GO(特征为眼睑回缩< 2 mm，轻度软组织受累，眼球突出<正常上限3 mm，无或间歇性复视，无角膜暴露，视神经状态正常)，
中度至重度GO(眼睑回缩≥2 mm，中度至重度软组织受累，眼球突出≥正常上限3 mm，反复或持续复视，轻度点状角膜病变，视神经状态正常)，
非常严重的视力威胁性GO(角膜破裂，或DON)。
眼球突出的正常上限为非洲裔美国人23/24 mm，白人19/21 mm，亚洲人16/17 mm(分别为女性/男性值)。疾病活动性最好根据炎症的典型体征，通过临床活动评分(CAS)进行评估(见表8)（CE. 1997; 47(1): 9–14.）。GO在CAS值低于3时可能为无活动性，在CAS值为3或更大时可能为活动性。
表8 Graves眼眶病患者的临床评估
严重程度测量(使用助记符NOSPECS)
活动性测量
(使用临床活动性评分[CAS])
甲状腺自身免疫
除测定TSH和FT4以确定甲状腺功能外，测定TPOAb和TSHRAb可用于评估是否存在甲状腺自身免疫。这在甲状腺功能正常和甲状腺功能减退病例中尤其相关。鉴于TSHRAb水平与疾病活动性和严重程度的直接关系及其对GO病程的预后价值，了解TSHRAb水平无论如何都是有用的（JCEM. 2006; 91(9): 3464–3470）。
眶部成像
眼眶成像并不总是必要的。适用于疑似DON(寻找增大肌肉的顶端拥挤)、甲状腺功能正常或甲状腺功能减退GO和单侧GO的患者，以排除其他诊断。眼眶成像通常为CT或磁共振成像(MRI)。眼眶减压术前行眼眶CT扫描，仔细观察骨性眼眶(图12)。如果安装检测T2加权弛豫时间和/或短τ反转恢复序列的复杂程序，则可以通过MRI评估GO活动。最常见的类似GO的疾病是眼眶肌炎、颈海绵窦瘘、非霍奇金淋巴瘤、眼眶脑膜瘤和IgG4相关的眼眶疾病（Konuk O, Anagnostis P. Diagnosisand differential diagnosis of Graves’ disease. In: Wiersinga WM, Kahaly GJ,eds. Graves’ Orbi-topathy: A Multidisciplenary Approach—Questions and Answers.3rd ed. Basel: Karger; 2017:74–92）。
图12 Graves眼眶病患者的轴位(A)和冠状位(B) CT扫描显示所有眼外肌普遍增大，眼眶脂肪扩张，双侧眼球突出明显。
处理
Graves眼眶病治疗有具体指南可用，2016版的指南框架已经较为完善（中文版见公众号内链接：指南共识 l 2016ETA/EUGOGO指南：Graves眼病管理指南**；Eur Thyroid J. 2016;5(1):9–26）；近期新更新指南（中文见公众号内链接：指南共识｜2021EUGOGO指南：Graves眼眶病临床实践指南（+ESE）**）。推荐分为三组，涉及一般措施、甲状腺治疗和眼部治疗。
一般措施
建议GO患者(最轻微的病例除外)应转诊至甲状腺-眼联合诊所或提供内分泌和眼科专业知识的专业中心。多学科方法可能改善结果（EJE. 2009; 161(3): 483–487）。也提倡以患者为中心的治疗方法，包括疾病及其治疗对生活质量(QoL)和心理社会福祉的影响。在常规临床实践中，建议使用GO-QoL(一种疾病特异性QoL问卷和经验证的工具)，该问卷有多种语言版本(www.eugogo.eu)（ETJ. 2016; 5(1): 9–26；CE. 2001; 54(3): 391–398）。它包括八个关于视觉功能的问题和八个关于外观的问题。可作为临床试验的主要结局指标。治疗不仅要从医生的角度出发，还要从患者的角度提供帮助。在日常临床实践中，它也有助于促进与患者讨论影响最大的特征，并确定需要进一步咨询的患者。咨询可以减轻焦虑，提供安慰，并有助于制定更好的应对策略。
应敦促吸烟者戒烟，并应提供专门的戒烟计划或诊所。戒烟的成功率相当低，但GO中的成功率可能稍高，因为许多患者非常关注自己的外貌。患者应面对以下证据:
在疾病的任何阶段可能有所帮助的简单措施是:
甲状腺治疗
应及时恢复和维持甲状腺功能正常。首选抗甲状腺药物或甲状腺切除术，因为两者都不会改变GO的自然史，而大量证据表明131I治疗有发生GO或恶化GO的风险。通过联合口服泼尼松(每日剂量0.3-0.5 mg/kg，持续3个月)可降低风险。高危患者(即吸烟者、GO活跃期和TSHRAb高时)应考虑这种类固醇预防。低风险患者可使用较低剂量(0.2 mg/kg泼尼松，6周)。非活动期GO患者可在无类固醇覆盖的情况下安全接受RAI治疗，只要避免放射性碘后甲状腺功能减退即可（Thyroid. 2011; 21(3): 279–283；JCEM. 2005; 90(9): 5321–5323）。一些专家倾向于非常长期的ATD治疗，直至GO变为非活动期且无需对GO进行进一步治疗；如果在停用ATD后Graves甲亢复发，则可以使用RAI进行安全管理，且不会引发GO（Thyroid. 2011; 21(3): 279–283.）。
眼部治疗
管理取决于GO的严重程度和活动性(图13)(ETJ. 2016; 5(1): 9–26)。
轻度GO
最好通过观望政策或硒进行管理。预计约三分之一的病例会出现自发改善。为期6个月的硒(100 μg亚硒酸钠，每日两次)干预可改善QoL和眼部表现(安慰剂组为61% vs. 36%)，防止进展为更严重的GO(安慰剂组为7% vs. 26%)（NEJM. 2011; 364(20): 1920–1931）。这些结果是在硒摄入量相对较低的欧洲国家获得的。尚不清楚在硒摄入充足的地区补充硒是否也有效。如果生活质量严重受损，可考虑使用类固醇。
活动期中度至重度
此类GO符合免疫抑制条件。类固醇被视为一线治疗；它们在减少眼睑和结膜的肿胀和发红以及改善复视方面是相当有效的，在减少眼球突出方面则不太有效。建议静脉注射甲基强的松龙脉冲(IVMP)而不是口服泼尼松，因为IVMP的疗效比口服泼尼松高(74% vs.51%)，副作用更少(56% vs.81%)（ETJ. 2016; 5(1): 9–26）。一项剂量发现研究表明，4.5 g IVMP的累积剂量适用于大多数患者， 以500 mg静脉注射液每周一次持续6周，随后以250 mg静脉注射液每周一次持续6周的形式给药（JCEM. 2012; 97(12): 4454–4463）。较高剂量(750 mg每周一次持续6周，随后500mg每周一次持续6周，累积剂量为7.5 g)稍微更有效，但会产生更多副作用，应保留用于最差情况。如果以1000 mg或更高的单次高剂量、超过8 g的累积剂量和/或连续几天重复输注给药，IVMP与显著的心血管或脑血管发病率和肝毒性相关。因此，建议IVMP的累积剂量不应超过8 g，近期患有病毒性肝炎、显著肝功能不全和严重心血管疾病或精神障碍的患者不应给予IVMP（ETJ. 2016; 5(1): 9–26）。严重高血压、管理不当的糖尿病和青光眼是其他禁忌症。应通过定期测量血压、血糖和肝功能检查来监测IVMP治疗。霉酚酸酯(一片360mg片剂，每日两次，持续24周)联合给药可略微增强IVMP疗效（Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(4): 287–298）。
图13 Graves眼眶病患者管理流程。
对IVMP无反应或部分反应的患者以及在IVMP停药后GO突然发作的患者可能需要二线治疗。建议共同决策以选择一种可用的治疗方案:
低剂量口服泼尼松+环孢霉素或球后照射(通常20 Gy，在2周内以2 Gy的10个每日剂量分次给药)、
重复IVMP治疗或
利妥昔单抗(RTX；1 g，2次，期间间隔2周)。
RTX是一个抗CD20单克隆抗体，有效地导致B细胞耗竭。开放研究报告CAS和GO严重程度显著改善（JCEM. 2013; 98(11): 4291–4299）。副作用发生率约为30%；值得注意的是细胞因子释放综合征的风险，以及伴随的DON发生。RTX已经在两个随机临床试验中得到验证。一项比较了RTX和安慰剂:两个治疗组的CAS下降相似，RTX并不比安慰剂更好（JCEM. 2015; 100(2): 432–441）。另一项比较了RTX和IVMP(累积剂量7.5 g)。RTX组的CAS下降幅度大于安慰剂组，且RTX被判定略优于IVMP（J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(2): 422–431）。两项试验的样本量均不大，且已发现患者特征和试验执行方面的一些差异（EJE.2017; 176(2): R101–R109）。然而，仍难以调和结局方面的差异。现在接受RTX作为IVMP的替代品似乎还为时过早，将RTX视为一种改善疾病的药物也为时过早。这同样适用于针对IL6受体的单克隆抗体tocilizumab（托珠单抗）。在一项开放研究中，它对IVMP难治性GO患者具有良好疗效，但尚未在RCT中对该药物进行试验（Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2014; 30(2): 162–167）。替妥木单抗是IGF1受体的单克隆抗体抑制剂。在RCT安慰剂对照组中，其在降低CAS、减少眼球突出、改善复视和GO-QoL评分方面疗效显著（NEJM. 2017; 376(18): 1748–1761）。其减少眼球突出的潜力是显著的，在这方面，该药物可能优于IVMP。然而，要取代IVMP作为一线治疗，替妥木单抗应该与IVMP进行RCT比较。
非常严重的GO、DON
需要紧急干预。建议从IVMP开始:第一周连续3天给予1 g IV，第二周连续3天给予1 g IV。如果视觉功能在第二周结束时有所改善，则继续口服泼尼松；如果没有，则有紧急手术减压指征（CE. 2005; 63(3): 323–328）。
非活动GO
表示当GO达到该状态时可以进行康复手术。如果在疾病仍处于活动状态时进行手术，结果可能会因疾病持续存在而不能保持。大多数眼眶外科医生要求术前眼部疾病稳定6个月。康复性手术包括眼眶减压术、眼肌手术和眼睑手术，如果需要多次手术，应按此顺序进行。
Graves皮肤病
Graves皮肤病（Graves Dermopathy）也称为胫前黏液水肿（pretibialmyxedema）或局部黏液水肿（local myxedema）。这是一种相当罕见的Graves病表型，几乎总是发生在合并Graves眼眶病的情况下，并与极高的TSHRAb水平相关。因此，Graves皮肤病的典型患者也有Graves眼眶病伴Graves甲状腺功能亢进(有时也有甲状腺肢端增厚acropachy)，构成Graves病最严重的表现。皮肤病变通常由非特异性水肿伴紫色变色、硬结和突出的毛囊组成，具有桔皮(peau d’orange)的外观和质地（Am J Clin Dermatol. 2005; 6(5): 295–309）。其他形式为斑块、结节和象皮病(elephantiasis， 图14)。其好发部位为胫前区(因此命名为胫前黏液水肿)，但在也暴露于局部机械压力的其他部位观察到（Thyroid. 2000; 10(8): 685–692）。局部创伤也可能引发Graves皮肤病。其发病机制与Graves眼眶病相似，Graves眼眶病同样发生在局部压力增加的受限空间中。真皮成纤维细胞似乎是自身免疫攻击的目标。真皮成纤维细胞上TSH受体表达上调，其也产生细胞因子诱导的糖胺聚糖。并不总是需要治疗。长期内会出现自发消退。如果因为功能或美容方面的问题而必须接受治疗，夜间使用乳膏基质中含0.05%至0.1%曲安奈德的封闭敷料以及加压绷带或长袜可能会有所帮助。糖皮质激素或生物制剂治疗GO也可能导致Graves皮肤病消退。
图14 （A）Graves病伴眼眶病患者出现慢性胫前黏液水肿。病变坚实且非凹陷性，边缘清晰可辨。(B)此处慢性黏液水肿持续扩散至足端，造成严重的外观畸形和僵硬。
全文约29000字
陈康 2021.09
内分泌代谢病疾病 @CK医学
内分泌代谢病知识架构 @CK医学
内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学
，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你
CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？