肺栓塞：管理和争议的最新进展
肺栓塞：管理和争议的最新进展
常德市第一中医医院ICU 邓彪
来源 重症医学
重症行者翻译组
摘要：肺栓塞是一种常见的、潜在的致命心血管疾病，必须及时诊断和治疗。肺栓塞的诊断、风险评估和处理随着对诊断和治疗选择的有效使用有了更好的理解而发展。使用经临床概率调整或年龄调整的D -二聚体解读肺栓塞，可以减少诊断成像。直接口服抗凝治疗对大多数急性静脉血栓栓塞患者是安全、有效和方便的治疗方法，出血风险低于维生素K拮抗剂。这些口服治疗方案为部分选定肺栓塞患者的安全门诊治疗提供了机会。最近的临床试验探索了在中度至高危性肺栓塞中使用全身溶栓治疗的建议，该疗法应保留给有血液动力学损害证据的患者。低剂量全身或导管定向溶栓在其他患者亚组中的作用尚不确定。在诊断肺栓塞后，应评估所有患者复发静脉血栓栓塞的风险，以指导抗凝的持续时间。静脉血栓栓塞伴有强烈，短暂，诱发危险因素的患者可以在治疗三个月后安全停止抗凝治疗。有持续的强危险因素，如癌症，或无诱因事件的患者，复发事件的风险增加，应考虑延长治疗时间。使用风险预测评分可以帮助识别可以从延长时间治疗中获益的无诱因静脉血栓栓塞患者。尽管肺栓塞的治疗取得了重大进展，但多达一半的患者报告了遗留慢性功能障碍。应该对这类患者进行慢性血栓栓塞性肺动脉高压的筛查，但是只有一小部分患者可以以此作为其症状的解释。对于剩余的患者，需要进一步的研究来了解其病理生理学并探索改善生活质量的干预措施。
引言
静脉血栓栓塞，包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞，是第三大最常见的心血管疾病，其影响多达5%的人口一生。在过去的10年里，虽然病例死亡率保持稳定或有所下降，但影像学手段灵敏度的提高使肺栓塞的入院率增加了一倍以上。下肢DVT栓塞进入肺动脉被认为是肺栓塞最常见的机制。登记研究发现，多达17%的患者在诊断为静脉血栓栓塞症后3个月内死亡，尽管其中许多死亡可能是由于相关的合并症而非直接因果关系。对于那些近期纳入大型随机对照试验（RCTs）的患者，三个月的全因死亡率约为2%。诊断肺栓塞需要仔细的临床评估，因为其表现可以和其他常见病相仿。临床概率评分与D-二聚体检测相结合，提高影像诊断的使用和解释能力。肺栓塞诊断的重要最新进展是使用临床概率调整或年龄调整的D-二聚体解释。只有一小部分急性肺栓塞患者会有与短期临床恶化相关的高危特征，但识别这类患者并考虑除抗凝外的治疗方法，如溶栓治疗，是非常重要的。各种风险预测评分、血清生物标志物和右心室应变等影像学异常可以确定患者在全因死亡方面具有较高的短期风险。可以采取哪些干预措施来改变这种预后仍不清楚。
在过去的十年中，对肺栓塞患者的治疗的主要进展是直接口服抗凝剂(DOACs)的引入。这类药物包括直接的Xa抑制剂（阿哌沙班、埃多沙班、利伐沙班）和直接的凝血酶抑制剂（达比加群）。大型RCTs已经证明这些治疗效果不低于维生素K拮抗剂（华法林）。与华法林相比，接受DOACs治疗的患者的大出血率似乎相似或降低，但这是否是一种类别效应或药物之间是否存在差异尚不确定。应在权衡静脉血栓栓塞复发风险和出血风险以及每种结果的相关发病率和死亡率后确定抗凝时间。在DOAC治疗时代，由于缺乏关于出血风险的数据和DOACs类型和剂量之间的直接比较，因此权衡复发性静脉血栓栓塞症的风险和出血风险仍然是一个挑战。这篇综述的对象是治疗肺栓塞患者的临床医生和对其治疗最新进展感兴趣的研究人员。
流行病学
肺栓塞在人群中的年发病率为1‰，但随着年龄的增长，发病率急剧上升，从40-49岁的1.4‰上升到80岁以上的11.3‰。复发性静脉血栓栓塞发生在30％的人群中，发病率（包括突发事件和复发性静脉血栓栓塞）更高，估计每千人年高达30例。种族对血栓栓塞的静脉发生率的影响尚不清楚，但发病率可能在白人和非裔美国人中较高，而在亚洲人和美洲原住民中较低。总体而言，男性静脉血栓栓塞的发生率略高于女性，但平衡根据年龄类别而变化。在45岁以下或80岁以上的女性中，静脉血栓栓塞的发生率高于男性。这种与年龄和性别的相互作用可能与年轻时雌激素和怀孕相关的危险因素有关，以及老年妇女较长的预期寿命有关。人口动态登记数据表明，与男性相比，年龄在15-55岁且年龄在80岁以上的女性与肺栓塞相关的死亡率过高。虽然这可能是造成两个年龄组妇女肺栓塞发病率增加的原因，但病例死亡率是否存在真正的性别差异和/或性别差异还有待确定。登记研究的数据显示，女性住院和30天肺栓塞相关的死亡率更高，而其他研究没有观察到这一差异。比较华法林和DOAC治疗的RCT的亚组分析没有显示出差异。
50%的静脉血栓栓塞事件与短暂的危险因素有关，如最近的手术或因病入院，20%的事件与癌症有关，其余的事件与轻微或无危险因素有关，因此被归类为无诱发因素。表1总结了静脉血栓栓塞的常见危险因素。尽管有全面的文献介绍了静脉血栓栓塞症的流行病学及其危险因素,但与其他发病率相当的健康状况相比,公众的认识还很差。一项对9个国家7000多人的国际调查表明了这一点。半数受访者不了解静脉血栓栓塞的情况和危险因素，了解静脉血栓栓塞的体征和症状的不到30%。
来源和选择标准
我们从2010年1月1日至2019年8月7日搜索了Ovid Medline、Cochrane Central和其他非索引引文，以找到评估肺栓塞治疗的英文系统综述、Meta分析和RCT。我们纳入了临床实践指南(美国胸科医师学会、美国血液学学会和欧洲心脏病学会)，并对其进行筛选以确定其他研究。我们使用Ovid Medline和PubMed对被认为不包括在上述搜索中的选定主题进行专门的搜索策略。这些主题包括下腔静脉滤器，出血和抗凝，血栓后综合症，肺栓塞后综合症，慢性血栓栓塞性肺动脉高压，生活质量和患者经历，癌症，遗传性血栓形成和抗磷脂综合症。一位健康科学图书馆员做了所有的检索。在同行审查过程中，还提出了其他参考资料。
两位作者(LD和LAC)分别对检索到的360篇非重复引用进行了评估，发现162篇文章可能与我们的论述相关。我们将搜索的重点放在由AMSTAR工具判断为中等或高质量或由SIGN-50工具判断为可接受的质量的系统综述和荟萃分析上。当多个系统回顾或元分析涵盖同一主题时，我们选择了具有最佳方法质量的研究。当研究质量相似时，我们选择最新的研究。如果课题进展没有被系统性综述、荟萃分析或RCT完全覆盖，我们纳入观察性研究或专家共识和意见。最后，有11项临床实践指南/共识声明，24项系统评价/元分析，25项随机试验，39项前瞻性研究和21项回顾性/次级分析研究为我们的概述提供了参考。我们还纳入了6项正在积极招募的临床试验，使用NCT注册号（clincaltrials.gov）识别。这些已注册的临床试验要么是由作者选择的，要么是在同行评审过程中被认为可能对该领域产生影响，并在评审结束时对其结论产生影响。在这篇综述被接受发表后，其中一项临床试验CARAVAGGIO已经完成，其结果也已发表；我们更新了手稿，加入了这项试验的细节及其结果。
诊断
诊断肺栓塞需要迅速识别非特异性体征和症状。肺栓塞的诊断需要及时识别一系列非特异性体征和症状。在等待检查期间谨慎识别后可以立即开始抗凝，因为未经治疗的肺栓塞早期死亡的风险很高。虽然这种对怀疑有肺栓塞的患者开始抗凝的方法已被证明在门诊环境中是安全的，但出血和过度使用诊断试验的风险仍然存在。不适当地进行肺栓塞的诊断途径也可能使临床医生无法识别症状的其他原因。
临床概率评分
临床概率评分可用于预测肺栓塞的验前概率。检测前考虑肺栓塞的概率(即检测前概率)可以避免不必要的检测，对结果的解释至关重要。这在PIOPED（肺栓塞诊断的前瞻性调查）研究中首次得到了说明。如果预检概率很低，平面通气-灌注肺扫描给出假阳性结果的可能性几乎与真阳性结果一样大，44%的患者在血管造影上没有肺动脉栓塞的证据。相反，低概率的通气灌注肺扫描和高的预试概率，血管造影显示60%的患者有肺栓塞。Geneva和Wells评估是最常被引用的临床概率评分(表1)。Geneva规则和Wells评估已经在超过55000名患者中进行了研究，被证明是可靠的，准确的，并且优于非标准化的临床评估。在一项对3465例疑似肺栓塞患者的观察研究中，对Wells规则的适应性进行了评估，只保留了三个项目（DVT的临床症状、咯血和肺栓塞是否是最有可能的诊断）。在本研究中，如果患者三个标准都没有，且D-二聚体小于1000 ng/mL，或者一个或多个标准，且D-二聚体小于500 ng/mL，则排除肺栓塞。在那些在基线时就排除了肺栓塞并继续治疗的患者中，0.61%(95%可信区间0.36%至0.96%)在3个月的随访中被诊断为静脉血栓栓塞。本研究的局限性包括：研究者在对最可能的诊断进行评估时，没有对D-二聚体结果进行盲法，癌症患者数量少，没有对照组。
尽管常规使用临床概率评分，但在美国和欧洲，只有8%和27%的被调查的肺栓塞患者得到确诊。为了克服这个问题，在1916例患者的横断面RCT中研究了肺栓塞排除标准（PERC规则），这些患者经主治医生判断为肺栓塞的概率小于15％。PERC规则由8个临床变量组成（缺氧、单侧腿部肿胀、咯血、既往静脉血栓栓塞、近期手术或创伤、年龄>50岁、使用激素、心动过速），如果8个变量都不存在，则暂不进行进一步检测（D-二聚体和/或影像学）。该研究显示，对于被认为肺栓塞风险极低的患者，在随访3个月期间，PERC规则的主要结果静脉血栓栓塞率不劣于标准治疗（平均差异0.2，单侧95%置信上限1.6%）。PERC规则不适用于肺栓塞风险较高即预测概率高于15%的患者。
D-二聚体检测
生理上，凝血功能的激活和交联纤维蛋白的生成同时导致纤维蛋白溶解的激活。D-二聚体是纤维蛋白溶解的降解产物，在急性静脉血栓栓塞症以及其他非血栓性疾病的患者中会增加。D-二聚体是一种有用的诊断工具，阴性值与低临床概率评分相结合，对排除静脉血栓栓塞症的诊断是有用的。在临床上未怀疑有静脉血栓栓塞的患者中，不应将D-二聚体用作筛查工具。临床医生在进行d -二聚体试验前，应评估肺动脉栓塞的临床预测概率，因为了解d -二聚体结果会影响临床概率评分的评估。D-二聚体是一种敏感但不特异的诊断试验。可根据检测前的概率，采用二分法的分界值来提高特异性。最近一项对2017名疑似肺栓塞患者的观察研究显示，检测前临床概率评分低的患者（传统Wells）的分界点为1000 ng/mL，临床概率评分中等的患者分界点为500 ng/mL，可以安全地排除肺栓塞，而不需要进一步的影像诊断。其他所有患者（临床概率评分高）都进行了影像诊断。在这项研究中，低度或中度临床概率评分的患者在研究随访的3个月内没有发生复发性静脉血栓栓塞事件（0%，95%置信区间0.00%～0.29%），与单一500 ng/mL截止值的结果再分析相比，二分法D-二聚体截止值策略减少了17.6%（15.9%～19.2%）的诊断性影像的使用。另外，D-二聚体浓度随年龄增长而增加，特异性可以通过年龄调整的分界值来提高。一项对3346名患者进行的观察性研究评估了年龄调整后的D-二聚体(年龄≤50岁的患者截止剂量为500ug/L，年龄> 50岁的患者截止剂量为10ug/L)，其中D-二聚体阴性且不太可能肺栓塞(wells)或临床概率不高(修正Geneva)的患者未接受诊断成像。这种经年龄调整的D-二聚体方法将无需诊断成像即可排除肺栓塞的患者数量从6%增加到30%，且没有额外的假阴性结果。D-二聚体浓度高于500μg/ L但低于年龄调整的临界值的患者三个月的静脉血栓栓塞发生率为331例患者中发生1例（0.3％，0.1％至1.7％）。
疑似肺栓塞的影像学检查
肺栓塞的金标准诊断试验历来是介入性肺动脉造影。这一侵入性操作已基本放弃，诊断性管理研究在评估后的三个月内对被认为肺栓塞已被排除的患者进行了静脉血栓栓塞事件频率的临床安全测量。目标是与以往在肺动脉造影阴性后观察到的相似患者相匹配，即在三个月的随访期内，静脉血栓栓塞发生率为1.6%（0.3%至2.9%）。平面呼吸灌注肺扫描和计算机断层肺血管造影术(CTPA)是有效的影像学检查。两者应结合概率评分和D-二聚体检测来准确解释结果，因为当检测结果与临床概率评分不一致时，可出现假阴性和假阳性结果。根据观察和随机研究的荟萃分析，CTPA正常与三个月静脉血栓栓塞的合并发病率1.2%（0.8%-1.8%），阴性预测值为98.8%（98.2%-99.2%）。经验证的诊断算法中的通气-灌注肺扫描在诊断肺栓塞方面的表现与CTPA相当。呼吸灌注肺扫描、d -二聚体、压缩超声和临床概率评分相结合的诊断算法排除肺栓塞的患者，3个月静脉血栓栓塞发生率为0.1%(0.0% ~ 0.7%)，阴性预测值为99.5%(99.1% ~ 100%)。
对CTPA和通气-灌注肺扫描进行比较的RCT发现，CTPA检出的肺栓塞多5％（1.1％-8.9％），但通过基于通气-灌注肺扫描的诊断策略排除肺栓塞的患者并没有更高的随访期间三个月的静脉血栓栓塞发生率：其中随机分配到CTPA的患者为2/561（0.4％），而接受通气灌注肺扫描的患者为6/611（1.0％）（差异为-0.6％，-1.6％至0.3％ ）。这就对通气灌注肺扫描“漏诊”肺栓塞的临床差异提出了疑问。然而，CTPA的广泛可用性、较少的非诊断结果以及提供替代诊断的能力使其成为最常见的诊断方式。然而，CTPA的重要局限性应促使临床医生重新评估这一试验选择的转变，包括暴露于电离辐射和继发恶性肿瘤的风险、已有肾脏疾病的肾毒性，以及临床上无显著性肺栓塞的过度诊断和过度治疗的风险。
单光子发射计算机断层扫描(SPECT)通气-灌注扫描被提出作为平面通气-灌注扫描的替代方法，因为这种技术可以减少非诊断性结果的比例。SPECT通气-灌注扫描的报告技术和诊断标准不一，尚未得到充分验证。基于此情况，我们建议倾向于平面通气灌注肺部扫描，而不是SPECT。
妊娠肺栓塞的诊断
怀孕和产后期间增加了静脉血栓栓塞的风险，但只有4-7%的被调查妇女被诊断为妊娠相关的肺栓塞。妊娠期肺栓塞的诊断具有一定的挑战性，呼吸急促、下肢浮肿是常见的主诉，正常妊娠时D-二聚体浓度会升高。诊断管理研究要么排除了孕妇，要么纳入了极少数孕妇，至今还缺乏安全的诊断策略。最近发表了两项针对孕妇的大型观察性研究。第一次评估了改良Geneva
评分法和高敏感度D-二聚体在441例孕妇中的应用。临床概率低或中等且D-二聚体阴性（<500μg/L）的妇女排除肺栓塞；所有其他患者均接受双侧下肢加压超声检查，如果结果阴性，则进行CTPA检查。虽然这种方法是安全的，没有静脉血栓栓塞事件(0.0%，0.0%至1.0%)，但在三个月的随访中，在排除肺栓塞的未经治疗的女性中，该策略仅能避免10%的患者的诊断性成像。这是因为d -二聚体检测在87%接受检测的妇女中呈阳性，而且在妊娠晚期更有可能呈阳性。对510名孕妇的第二项观察性研究应用了YEARS概率评分和D-二聚体，并带有分层阈值（如果不符合标准，则为1000 ng / mL，如果符合一项或多项标准，则为500 ng / mL）。仅在有DVT症状的女性中进行加压超声检查。采用这种方法，39%的妇女能够避免诊断性影像学检查，3个月静脉血栓栓塞的发生率为0.21%(0.04%至1.2%)。此外，事后回顾性地将这一孕期适应性YEARS算法应用于第一项研究中的患者队列，结果类似，21%的女性在没有诊断性影像学检查的情况下符合肺栓塞的排除标准，且随访期间没有发生静脉血栓栓塞事件。这些研究的局限性包括样本量相对较小，以及可能存在纳入低风险患者的偏差。尽管如此，适应妊娠的YEARS算法似乎是安全有效的，可以减少一些患者对诊断性影像的需求。
妊娠期疑似肺栓塞的影像学诊断选择与非妊娠期患者相似。妊娠本身不会增加非诊断性影像学的使用，呼吸灌注肺扫描和CTPA在妊娠中都是安全、准确的诊断影像学方式。在这两种检测中，胎儿的辐射暴露都在可接受的限度之内。考虑到孕妇年龄更小，因此罹患继发性恶性肿瘤的终生风险也更大，我们倾向于对孕妇进行肺通气灌注扫描，这与美国血液学协会指南的立场类似。对于有DVT症状的患者，可以考虑先用压缩超声检查DVT。没有深静脉血栓不排除需要进行胸部影像学检查，但如果证实有近端深静脉血栓，那么可以不用专门的影像学检查，就可以推测诊断为肺栓塞。
血栓性疾病检测
静脉血栓栓塞的家族史预示着更高的风险，特别是当静脉血栓栓塞是无原因的或患者年龄在50岁以下。尽管如此，关于遗传性血栓性血友病检测(V因子 Leiden突变、凝血酶原基因突变、C蛋白缺乏、S蛋白缺乏和抗凝血酶缺乏)的价值仍存在相当大的争议，因为有证据表明血栓性血友病的存在不会改变治疗。此外，血栓检测不能确定静脉血栓栓塞的所有遗传原因。观察结果表明，有一级亲属静脉血栓栓塞的家族史的人群只有30%血栓筛查阳性。在大手术等强烈的诱发危险因素下诊断出静脉血栓栓塞的患者，其复发风险较低，且这种风险不会因存在遗传性血栓病而有明显改变。静脉血栓栓塞被归类为无诱因的患者复发的风险显著增加，但是对遗传性血栓性血友病的检测并没有显示可以改变这种风险，从而指导有关抗凝时间的决定。亲属被确认为无症状的血栓病携带者，一生中发生静脉血栓栓塞症的风险增加（因子V Leiden突变。每年0.58-0.67%；蛋白C缺乏：每年1.0-2.5%；蛋白S缺乏：每年0.7-2.2%；抗凝血酶缺乏：每年4%），但半数事件的发生有额外的诱发危险因素。阳性家族史的存在仍然很重要，因为与无家族史的遗传性血栓性血友病患者相比，此类患者发生静脉血栓栓塞事件的可能性更大。因此，除了考虑阳性家族史带来的风险外，血栓性疾病检测如何为没有症状的家庭成员提供诊疗尚不清楚。如果使用血栓检测，应在急性静脉血栓栓塞事件治疗结束后进行，且最好在没有抗凝治疗的情况下进行，因为假阳性结果与华法林（蛋白C缺乏、蛋白S缺乏）、肝素（狼疮抗凝剂）和DOACs（狼疮抗凝剂）有关。我们建议，当静脉血栓形成与强烈的诱发因素有关时，不应进行遗传性血栓检测，因为这类患者即使发现了遗传性血栓症，其复发性静脉血栓的风险也很低。我们还建议，对于已经有长期抗凝适应症(基于性别或风险预测评分)的无诱因静脉血栓栓塞患者，不应进行血栓亲血试验。在其余无因静脉血栓栓塞且无明确抗凝指征的患者中，我们建议对他们进行遗传性血栓形成试验的讨论。在大多数情况下，检测不会改变抗凝持续时间的决定，但少数例外包括高风险遗传性血栓形成，如抗凝血酶缺乏症，或合并血栓形成倾向。在缺乏高质量证据的情况下，应在此类决策中考虑患者的偏爱。应向接受测试的患者提供遗传咨询，并应确认此类结果可能产生的心理影响。
抗磷脂综合症
抗磷脂综合征是一种应单独考虑血栓性疾病。它是后天性的，所以大多数患者不会有静脉血栓栓塞症的家族史。抗磷脂综合征被认为与复发性静脉血栓栓塞症和动脉血栓形成的高风险有关。存在持续升高的抗磷脂抗体，并伴有首次静脉血栓栓塞，是可以接受的无限期抗凝的指征。抗磷脂综合征的诊断是基于实验室和临床标准。实验室标准包括两次或两次以上且间隔至少12周出现至少一种相关抗体:狼疮抗凝物(根据国际血栓形成和止血学会(ISTH)指南检测)、抗β2-糖蛋白I(> 99%分位数)或抗心磷脂抗体(> 40 GPL单位或> 99%分位数)。临床标准包括一次或多次动脉、静脉或小血管血栓形成或一种或多种确定的妊娠疾病。在出现无端静脉血栓栓塞事件的患者中，6%的患者和高达19%的50岁以下的患者将符合抗磷脂综合征的标准。
抗磷脂综合征的鉴别对指导抗凝治疗的选择决策可能很重要。一项随机对照、非劣效试验比较了利伐沙班和华法林在所有三个实验室标准均为阳性的高风险抗磷脂综合征患者中的血栓事件、大出血和血管性死亡的累积发生率的主要结果。该试验在120名患者入组后终止，因为中期分析显示利伐沙班组有过量事件发生（危险比6.7，95%置信区间1.5～30.5）。所有试验参与者停止了指定的研究药物，并改用非研究维生素K拮抗剂(VKA)。另一项非劣效性RCT对190名血栓性抗磷脂综合征患者（需要一个实验室标准：狼疮抗凝物，或中到高滴度IgG抗心磷脂或抗β2-糖蛋白I抗体）进行了研究，随机让参与者服用利伐沙班或华法林。在三年的随访中，发生新血栓事件的患者比例在利伐沙班组发生率更高（风险比为1.83，0.71至4.76）。大多数患者（96%）对狼疮抗凝物呈阳性，60%血清学三联阳性。两项试验均显示动脉血栓事件增加的趋势，而非静脉血栓事件。
鉴于抗磷脂综合征在50岁以下无缘无故静脉血栓栓塞患者中的高患病率，在这些患者中，应考虑抗凝时间和选择、抗磷脂综合征的筛查。需要进一步的研究来确定DOACs在低风险抗磷脂综合征（例如，非狼疮抗凝物、IgM类和低滴度抗体）中的疗效，并确定DOACs可接受的抗磷脂综合征患者亚群（例如，非动脉血栓病史）。在此之前，我们讨论了与抗磷脂综合征相关的静脉血栓栓塞患者的治疗选择的风险和益处，并建议在大多数与狼疮抗凝物和血清学三联阳性相关的抗磷脂综合征患者中使用VKAs而不是其他疗法。
复发肺栓塞的诊断
有DVT或肺栓塞病史的患者一生中复发事件的风险增加。抗凝治疗可使复发性静脉血栓栓塞症的发生率降低约80-85%。然而，患者常常出现反复发作的深静脉血栓和肺栓塞的症状，区分与静脉血栓栓塞慢性并发症相关的症状，如血栓后综合征和肺栓塞后综合征，是诊断上的一个挑战。因为在一些临床概率评分中，既往静脉血栓栓塞病史是一个变量，所以这类患者往往被归为高概率人群，需要进一步的影像诊断。最常用的临床概率评分来自于既往有静脉血栓栓塞症患者的队列，因此可以将其推广到队列中。此外，在完成急性静脉血栓栓塞的标准治疗过程后，许多患者的D-二聚体浓度仍然升高，从而限制了其排除复发事件的作用。尽管如此，在观察性研究的综合亚组分析中（共1721例患者），使用临床概率和D-二聚体诊断方法对既往有静脉血栓栓塞史和临床怀疑肺栓塞的患者（306例患者）进行安全管理（D-二聚体阴性排除的肺栓塞患者3个月静脉血栓栓塞发生率0%，0%～7.9%）。然而，只有16%的人（相比之下，以前没有静脉血栓栓塞史的人有33%）能够在不做影像学检查的情况下排除肺栓塞。另一项观察性研究包括516例临床怀疑复发性肺栓塞但未接受抗凝治疗的患者。这种诊断策略根据Wells肺栓塞评分为4分或更低（'肺栓塞不太可能'）和D-二聚体试验阴性排除肺栓塞。所有其他患者都进行了CTPA。研究中肺栓塞的发生率为33%，排除肺栓塞患者的三个月复发性静脉血栓栓塞的主要结果为2.8%（1.2%～5.5%）。该策略仅有17%的患者无需影像学检查就能排除肺栓塞。此外，在D-二聚体检测时，没有一个患者在使用抗凝剂，因此，这种策略是否可以推广到正在使用抗凝剂的患者身上还不得而知。我们支持认可ISTH的立场，即对于既往有静脉血栓栓塞病史的患者，低临床概率评分和D-二聚体试验阴性的组合可用于排除肺栓塞，但临床概率评分中等或高的患者应进行影像学诊断。
由于CTPA和通气灌注肺扫描的残余缺损常在初诊后6-12个月内持续存在，因此对疑似复发事件的诊断影像学解释需要与以往的影像学进行审慎比较，以防止过度诊断。基线成像的完全分辨率从50%到84%不等。急性肺栓塞与残余血栓的鉴别是很困难的，放射科医生之间的观察者间一致性很差。有人提出了血栓的特征，如密度、壁内钙化或偏心性充盈缺损，但从未得到验证。我们建议在依赖这些描述性特征时要谨慎。在评估患者复发性肺栓塞时，建议提供并与有经验的放射科医生仔细复查以往的影像学检查，最好是在急性肺栓塞后6-12个月进行基线影像学检查，这已被证明是一种安全和准确的方法。在急性肺栓塞后6到12个月，我们常规进行基线通气灌注肺扫描。虽然这可能不是一个被广泛采用的方法，但通气灌注肺扫描的辐射暴露风险很低，而且这种基线成像的可用性已被证明可以改善对疑似复发性静脉血栓栓塞症诊断测试的解释。
肺栓塞的初始治疗
肺栓塞风险评估
肺栓塞仍然是一种异质性疾病，从表现为猝死到没有症状偶然被发现。初始血流动力学不稳定，定义为收缩压低于90mmHg 15分钟或以上，是预后的重要标志。然而，这种表现并不常见，仅在5%的病例中发现；短期死亡率超过15%。对于其余95%的病例，提出了几个风险预测分数来估计不良结果的风险（表2）。系统性回顾评估肺栓塞风险预测评分的特点和质量，在文献中发现了17个模型。其中，肺栓塞严重程度指数(PESI)和简化的PESI(SPSI)具有最有力的证据和验证。两种风险预测评分均能区分肺栓塞患者30天死亡率的低风险和高风险。PESI和Hestia标准已被用于随机研究，以选择适合门诊治疗的低风险肺栓塞患者（下文讨论）。生物标志物也进行了研究。一项关于心肌肌钙蛋白作为早期死亡率预测指标的系统性回顾显示，在其他情况下被PESI或sPESI评分归为低风险的患者中，肌钙蛋白阳性的存在使30天死亡率的集合几率增加了5倍（几率比为4.79，1.11～20.68），尽管宽广的置信区间使人们对这一估计的可靠性产生了怀疑。
已经提出了用于危险分层的其他预后标志物，包括B型利钠肽和N端pro-b型利钠肽（NT-proBNP）。超声心动图和CTPA有右室功能障碍的证据也是预后较差的指标。在一项RCT中，将心肌肌钙蛋白阳性和右心室功能障碍的预后标志物结合起来，对1005名被确定为 '中等风险 '的肺栓塞患者进行溶栓治疗的候选者进行了研究。溶栓治疗的结果将在下面的肺栓塞溶栓治疗部分进行讨论。在控制组中，在前7天内观察到5％的血流动力学失代偿率（25/499名患者）；这些患者中的大多数（23/499名）继续需要抢救性溶栓治疗。尽管这一观察结果可能证明将右心室功能障碍和心肌钙蛋白结合起来作为早期减压的预测指标是合理的，但单凭临床特征是否也能识别出这些患者的高风险还不清楚。虽然对其有用性意见不一，但在无法进行密切随访的情况下，可以考虑右心室显像和心脏生物标记来选择需要心脏监测的患者。
急性肺栓塞的门诊与住院管理
风险分层已被用于确定短期死亡率低的患者，以选择门诊管理。DOACs的出现简化了肺栓塞的门诊治疗，因为一些DOACs不需要初始肠外自行给药治疗。RCT对肺栓塞的门诊和住院治疗进行了比较，并发现在选定的患者中结果没有差异。一项随机对照非劣效性试验将344名低风险肺栓塞（PESI I或II级；表2）患者分配到住院或门诊治疗，两组患者在过渡到口服药物前均接受低分子量肝素治疗。门诊患者和住院患者3个月复发性静脉血栓栓塞发生率的主要结果无显著差异(差异0.6%，95%置信上限2.7%，满足4%的非劣效性边界)。Hestia标准(表2)与心肌肌钙蛋白和NTproBNP联合使用，与单独使用Hestia标准相比，这两种标志物都没有额外的好处。114例低风险肺栓塞，无Hestia标准和肌钙蛋白阴性的患者的随机对照试验报告，随机分组后30天住院治疗静脉血栓栓塞或出血事件的主要时间减少（差异28.8（95%置信区间16.2至41.5）小时）。静脉血栓栓塞的三个月事件发生率（预定的次要结果）没有差异。对550例无Hestia标准、NT-proBNP阴性的患者进行住院和门诊治疗的非劣效性RCT比较。综合主要结果是30天肺栓塞或出血相关的死亡率、心肺复苏或收治重症监护室。虽然低于预期的NT-proBNP阳性浓度（12% v 40%预期）使试验无法获得非劣效性的结论，但在275名进行NT-proBNP检测的患者中，没有一人发生主要终点事件（0%，0%～1.3%），而直接出院组有3/275名患者（1.1%，0.2%～3.2%）（P=0.25）。
在PIOPED研究中，17%的患者存在肺亚段动脉缺损，这与低概率的肺通气灌注扫描相对应。在观察性研究中，这些低概率通气灌注患者如果进行双侧腿部超声和连续压迫超声检查，则不进行治疗。这被证明是一种安全的策略，目前仍是此类患者的管理方式。对观察研究和随机对照试验的系统回顾和荟萃分析表明，多排螺旋ct与单排ct相比，亚段肺栓塞的发生率更高，但未经治疗的患者3个月内复发静脉血栓栓塞的发生率是两组是相同的（单排和多排探头分别为0.9%（0.4%～1.4%）和1.1%（0.7%～1.4%），提示检出的亚段外肺栓塞临床意义可能与亚段内的不同。同样，另一项对观察性研究和RCTs的系统回顾和荟萃分析显示，接受抗凝治疗的亚段肺栓塞患者与未接受治疗的患者在三个月复发性静脉血栓栓塞发生率（5. 3%（1.6%～10.9%）治疗，3.9%（4.8%～13.4%）未治疗）和全因死亡率（2.1%（3.4%～5.2%）治疗，3.0%（2.8%～8.6%）未治疗）。由于放射科医生之间的观察者间一致性较低，并且认识到许多分段下肺栓塞被更有经验的放射科医生解释为假阳性，因此分段下肺栓塞的诊断非常复杂。总的来说，这导致了一个建议，即在没有DVT的情况下，亚段性肺栓塞可能不需要抗凝治疗。在进一步研究完成之前，我们建议，在没有癌症或高危特征（如心肺储备差）的情况下，CTPA上孤立的节段下肺栓塞可以像对待非诊断性通气灌注肺扫描一样来处理：进行基线和连续的双侧腿部压迫超声检查，除非发现DVT，否则不进行抗凝治疗。一项正在进行的观察性研究正在评估这种管理策略的安全性（clinicaltrials.gov NCT01455818）。
急性肺栓塞抗凝的选择
确诊的急性肺栓塞的抗凝治疗是主要的治疗手段，可分为三个阶段：初始阶段从零到七天，长期治疗从一周到三个月，延长治疗从三个月到无限期。Box 2显示了每个阶段的抗凝选择和剂量。低分子量肝素（LMWH）、磺达肝癸钠或静脉注射普通肝素的肠外抗凝通常用于入院治疗肺栓塞的患者。出院时病情稳定的患者或诊断为急性肺栓塞后适合门诊治疗的患者，可采用DOACs治疗。DOAC是以固定剂量提供的，不需要进行常规实验室监测（表3）。在预防急性静脉血栓栓塞患者症状性复发性静脉血栓栓塞方面，在III期随机对照试验中，每种DOAC被认为不劣于VKA/LMWH组合。与VKAs相比，DOACs的主要出血事件也明显减少（表4）。这些试验的局限性包括人口的异质性和缺乏DOAC之间的直接比较。一项比较利伐沙班和阿哌沙班治疗急性静脉血栓栓塞症患者的RCT正在进行（NCT03266783），评估这些抗凝剂在临床相关出血方面的差异。在过去的十年中，VKA是唯一可用于治疗静脉血栓栓塞的口服抗凝剂，与肠胃外抗凝剂同时使用至少五天，直到两个连续的国际标准化比值读数介于2到3之间。虽然随着DOACs的出现和相对简单的使用，VKA的使用已经减少，但对于严重肾功能不全、抗磷脂综合征或无力支付DOACs费用的患者来说，VKA仍然是肺栓塞治疗的重要组成部分。
癌症相关肺栓塞的治疗
癌症患者发生静脉血栓栓塞的风险增加了7倍，在癌症确诊后的第一年内，总体绝对风险为7%，根据癌症类型和采用的治疗方法不同，风险最高可达20%。肺栓塞可能是有症状的，或在评估癌症治疗反应的影像学检查中偶然发现。症状性或偶然性肺栓塞也有类似的高复发风险。癌症患者静脉血栓栓塞症的主要出血并发症也比较常见。对急性症状性和偶然性肺栓塞的治疗要根据肺栓塞复发和出血的风险进行个体化治疗。长期以来，低分子肝素在肿瘤相关静脉血栓栓塞领域占主导地位，这是基于低分子肝素与VKAs的比较研究结果。此后，有4项RCTs比较了DOACs和LMWH在癌症相关静脉血栓栓塞症患者中的应用。HOKUSAI VTE癌症RCT对1050例癌症和急性静脉血栓栓塞症患者进行了随机研究，结果显示，对于12个月随访期间复发性静脉血栓栓塞症或大出血的主要结局，依多沙班（与LMWH导联5天后）不劣于LMWH（危险比0.97，95%置信区间0.70～1.36；P=0.006为非劣效）。但在依多沙班治疗的患者中，静脉血栓栓塞发生率无显著性降低（风险差异为-3.4（−7.0至0.2）个百分点），主要出血率明显较高（风险差异为2.9（0.1至5.6）个百分点）。主要出血事件多见于上消化道恶性肿瘤患者亚组。
第二个RCT，SELECT-D，比较了利沙班和LMWH对406例癌症相关静脉血栓栓塞的急性治疗。这项试点试验的初衷是为III期RCT招募患者的可行性提供参考。假设六个月时的静脉血栓复发率为10%，则该方法可用于估计六个月时的静脉血栓复发率，在95%可信区间的8%范围内。由于招募缓慢，后来将区间宽度调整到9%以内。达肝素6个月时累积静脉血栓栓塞复发率为11%（7%〜16%），利伐沙班为4%（2%〜9%），利伐沙班治疗的患者复发性静脉血栓栓塞较少（危险比0.43，0.19至0.99）。利伐沙班治疗的患者大出血发生率非显著增加(风险比1.83、0.68至4.96)，临床相关非大出血发生率显著增加(3.76、1.63至8.69)。一项计划中的中期安全性分析发现，两组食管癌患者在大出血方面无显著差异，这些癌症随后被排除在试验之外。遗憾的是，由于SELECT-D试点试验招募缓慢，导致无法明确比较利伐沙班和LMWH的疗效和安全性。
有两项RCT比较了阿哌沙班和LMWH治疗癌症相关静脉血栓栓塞症。ADAM VTE试验将300名患者随机分为阿哌沙班或LMWH，治疗癌症相关静脉血栓栓塞6个月。复发性血栓形成在LMWH组更常见（危险比0.099，0.013至0.780）。各组大出血的安全性结果或临床相关的非大出血率（6%）并无差异。CARAVAGGIO试验将1170名患者随机给予阿哌沙班或LMWH治疗6个月。阿哌沙班在试验期间6个月内对复发性静脉血栓栓塞的主要结果显示为非劣效性（危险比0.63，0.37～1.07；P<0.001为非劣效）。在主要安全结果--大出血方面没有观察到差异（危险比0.82，0.40～1.69）。
在对CARAVAGGIO中的主要出血率与其他试验中的出血率进行间接比较时应谨慎，因为入组患者存在重要差异。值得注意的是，CARAVGGIO排除了原发性或转移性中枢神经系统疾病和急性白血病患者。阿哌沙班组的上消化道恶性肿瘤也比LMWH组少（4.0% v 5.4%），而HOKUSAI VTE组中与LMWH相比，依杜沙班的失衡方向正好相反（6.3% v 4.0%）。加拿大临床专家的共识为癌症和急性静脉血栓栓塞患者提供了一种治疗算法，考虑到出血风险，患者的偏好和药物报销（图3）。值得注意的是，这一共识声明是在ADAM VTE和CARAVAGGIO试验发表之前作出的，其结果也将支持阿哌沙班治疗癌症相关的静脉血栓栓塞。一般来说，无抗凝禁忌的癌症相关性肺栓塞患者，根据既往出血史、合并症、恶性肿瘤类型评估出血风险。药物与药物之间的相互作用是另一个考虑因素，特别是对于DOACs。所有DOAC都是P-糖蛋白的底物；阿皮沙班和利伐沙班也是细胞色素P450（CYP3A4）的底物，而依杜沙班和达比加群则不是。临床相关药物相互作用的测定在癌症患者中是复杂的，因为他们经常被许多抗癌疗法治疗，这些疗法可能会竞争共同的代谢途径。抗凝剂的选择应在个人的基础上，并与药剂师协商，以评估药物与药物的相互作用。加拿大专家共识中可以找到直接Xa抑制剂的常见药物相互作用列表。根据提出的流程，癌症相关的肺栓塞治疗的初始阶段需要在无明显肾功能不全的患者中使用肠胃外抗凝药物（LMWH，磺达肝癸钠）或利伐沙班。长期抗凝剂的选择可以包括LMWH、依杜沙班或利伐沙班，而不是VKAs，VKAs不如LMWH。如果LMWH或DOACs不可用或禁用，例如严重肾功能损害或药物-药物相互作用，则可使用VKA。癌症患者急性静脉血栓栓塞症的治疗时间一般为6个月，延长治疗时间要根据患者的癌症情况和治疗方法进行个体化治疗（Box 3）。一项正在进行的RCT正在比较低剂量阿哌沙班和标准剂量阿哌沙班在治疗超过6个月的癌症患者中的作用(NCT03692065)。
妊娠合并肺栓塞的治疗
DOAC和磺达肝癸钠穿过胎盘，在怀孕时应避免使用。普通肝素和LMWH在怀孕期间最安全，因为它们不会穿过胎盘。LMWH因其每日一次的剂量和皮下自我给药的途径而成为治疗的主流。分娩前后的抗凝管理需要与产科、麻醉、血栓形成和产妇胎儿医学的多学科团队密切协调。最近一项对3062例低危妊娠的RCT显示，计划性引产是安全的，不会增加剖宫产的风险，对围产期死亡或严重新生儿并发症的主要结局有小幅获益（相对风险0.80，0.64～1.00）。对于距预产期前一个月以上发生的妊娠期急性静脉血栓栓塞事件的患者，我们建议在进行引产24小时前停用低分子肝素。分娩前24小时停止LMWH，可在需要时安全地使用神经阻滞麻醉。在没有任何产后出血的情况下，产后6小时后重新开始使用LMWH，并在产后至少持续6周。对于在预产期一个月内出现急性肺栓塞的患者，我们也建议按计划引产，但在积极分娩前，应以治疗剂量给予普通肝素，以避免治疗的长期中断。如果肺栓塞发生在分娩后不到两周的时间，可以考虑放置下腔静脉（IVC）滤器。母乳喂养妇女的产后抗凝治疗选择包括普通肝素，LMWH，VKA，磺达肝癸钠或达那普利。DOAC集中在母乳中，是禁忌的，但对于没有母乳喂养或在完成母乳喂养后有长期治疗指征的妇女可以考虑使用。建议今后怀孕时使用LMWH进行产前和产后静脉血栓栓塞症预防。
急性肺栓塞的溶栓治疗
溶栓治疗，可以是全身性的（最常见），也可以通过导管引导到肺动脉，可以用来加速急性肺栓塞的解决，降低肺动脉压力，增加动脉氧合。5%的急性肺栓塞患者会出现血流动力学障碍，收缩压持续低于90mmHg；它们代表了因肺栓塞而导致早期死亡的最高风险的亚组，因此从溶栓治疗中获益最大。出血是溶栓治疗的主要限制，据报道大出血率为10%或更高。总体而言，收缩压持续低于90 mm Hg至少持续15分钟且无高出血风险被认为是立即进行全身溶栓治疗的指征。然而，这项建议是基于低质量的证据，可能是因为急性不稳定患者的研究存在挑战。国际合作肺栓塞登记(ICOPER)的结果显示，在不稳定血流动力学的肺栓塞患者中，溶栓治疗对90天死亡率没有好处，但应谨慎解释，因为只有32%的此类患者接受了溶栓治疗，而且可能存在选择偏倚。一篇系统性综述确定了18项使用溶栓疗法治疗肺栓塞的随机试验，包括血流动力学稳定和不稳定的肺栓塞。总体而言，观察到溶栓治疗导致的死亡减少（比值比0.51,0.29至0.89；P=0.02；1898名参与者；低质量证据），但当排除偏倚风险高的研究时，这种总体效应丧失（比值比0.66，0.42至1.06；P=0.08；2054名参与者）。
在临床试验中，对血液动力学稳定且具有高风险特征的患者进行溶栓治疗的应用已经得到了更好的研究。评估血流动力学稳定的患者溶栓疗效的最大随机对照试验是肺栓塞溶栓试验（PEITHO），该试验将1005例CTPA或超声心动图显示右心功能不全或肌钙蛋白升高的患者随机分为溶栓治疗（替奈普酶）加普通肝素，与单独使用普通肝素对比。这项研究表明，在7天内死亡或血流动力学失代偿的主要综合结局中获益(优势比0.44,0.23 ~ 0.87;(P=0.02)，但会导致严重出血(颅外大出血:优势比5.55,2.3比13.39;P < 0.001)。这项试验最值得注意的发现是，两组之间的总体死亡没有差异，可能是因为随机分配到仅使用肝素组的患者成功地接受了血流动力学失代偿的抢救溶栓治疗。这提示，对失代偿者升级为全身溶栓的患者进行密切观察是值得研究的。PEITHO的三年随访显示，溶栓治疗对部分残留的呼吸困难、右心室功能障碍或总死亡率没有影响。导管定向溶栓(CDT)是一种替代性的溶栓给药方法，其出血风险可能较低(与全身给药相比，溶栓药物剂量为前者的三分之一)。在一项对59例急性肺栓塞且没有出现血流动力学损害患者的RCT中，CDT 24小时后，右心室功能（右心室/左心室比值）得到改善。(平均差异0.30 (SD 0.20)对0.03(0.16)，肝素和CDT;P < 0.001)。队列和注册研究显示，右心室功能的代偿性结果有所改善，但在复发性肺栓塞或死亡率方面没有差异。各项研究中的大出血率不尽相同，但一些研究报告称，大出血率与系统性溶栓治疗的大出血率相似。CTD的作用尚不清楚，除非是在经验丰富的中心，当患者血流动力学受损，出血风险高，可以没有任何延误并立即开始治疗的情况下。否则我们不建议常规使用它。
对所有比较急性肺栓塞再通程序（全剂量全身溶栓、低剂量全身溶栓和导管定向溶栓）的RCT进行网络荟萃分析，发现任何溶栓方法在总死亡率上都没有明显的获益。(全剂量全身溶栓:优势比0.60,0.36 - 1.01;低剂量溶栓:0.47,0.14 ~ 1.59;导管引导溶栓:0.31,0.01至7.96)出血的风险显著增加，尤其是全剂量全身溶栓(优势比2.00,1.06至3.78)。对于出现持续血流动力学不稳定至少15分钟的患者，在缺乏高质量证据的情况下，但同时考虑到该类患者短期内死亡率较高，我们建议在没有绝对禁忌症的情况下，对患者采用全身系统溶栓治疗。对于血流动力学持续不稳定，但风险较高或有系统溶栓禁忌症的患者，我们建议在有条件的情况下，可根据具体情况考虑导管导向溶栓。对于所有其他被认为有短期恶化高风险的患者(见上文肺栓塞风险评估)，我们建议在监测条件下观察，并在血流动力学恶化时保留溶栓治疗。
手术取栓
伴有血流动力学不稳定和溶栓治疗禁忌症的急性肺栓塞患者，可进行带体外循环的手术取栓。已发表的病例系列显示出不同的结果，围手术期死亡率从4%到59%不等。高龄、手术前心脏骤停和手术前溶栓治疗的预后较差。单独或作为手术取栓的桥梁的体外膜氧合（ECMO）在案例报告和小案例系列中也显示出益处。ECMO需要持续抗凝，可诱发消耗性凝血病，导致出血风险高。对于血流动力学明显不稳定且有溶栓禁忌症的患者，可考虑手术取栓和/或ECMO。
腔静脉滤器
IVC滤器于1973年首次推出，旨在机械捕获下肢的静脉栓子，以防止肺栓塞。从那时起，尽管缺乏证据表明其对静脉血栓栓塞相关死亡率的影响，但IVC滤器的使用急剧增加。各大临床学会的指南对IVC滤器的建议适应症各不相同，但普遍同意在急性近端深静脉血栓或肺栓塞以及有抗凝禁忌症的患者中使用。IVC过滤器用于其他适应症，例如抗凝失败，残留DVT的大量肺栓塞凝块负荷，严重的心肺疾病，溶栓前使用或高风险患者的预防，近年来已经大大扩展，但不是由证据驱动。
在急性近端深静脉血栓的高危患者中，除了标准的抗凝治疗外，还预先放置永久性IVC滤器，在预防急性近端深静脉血栓风险研究（PREPIC）中进行了调查，该研究是一项对400名患者进行的RCT，结果显示，在最初12天内诊断出的早期肺栓塞的主要结果有所减少(优势比为0.22,0.05至0.90)，但死亡率无差异(优势比为0.99,0.29至3.42)。长期随访数据显示，结果相似，IVC滤器组肺栓塞减少，但复发性DVT明显增加，总死亡率无差异。一项后续RCT，PREPIC-2，研究了399例高风险肺栓塞患者的可移除IVC滤器，与单独抗凝相比，使用滤器结合标准抗凝对三个月后复发性肺栓塞的主要结果并无益处（相对风险2，0.51至7.89；P=0.50）。我们建议IVC滤器应限于患有急性近端DVT或肺动脉栓塞的患者，这些患者由于无法控制的活动性出血或高危生命危险（例如，凝血功能障碍，严重的血小板减少， 脑出血，高出血风险的脑病变）而不能给予全剂量抗凝治疗或紧急手术需要中断抗凝治疗。对于此类患者，应经常评估开始或恢复抗凝的安全性。一旦可以重新开始全剂量抗凝而不发生大出血，应立即拆除下腔静脉滤器，以减少随时间增加的下腔静脉滤器相关并发症的机会。
肺栓塞的治疗时间
治疗时间取决于诊断肺动脉栓塞时危险因素的存在与否(见Box 1)。ISTH科学小组建议评估患者复发性静脉血栓栓塞症的风险。对于一年内风险小于5%或五年内风险小于15%的患者，建议停止抗凝治疗。对于由大手术等主要短暂危险因素引起的肺栓塞，一年内再次发生肺栓塞的风险小于1%，倾向于3个月后停止抗凝。对于激素相关性肺栓塞等轻微短暂性危险因素的患者，5年内复发性静脉血栓栓塞的风险约为15%，在推荐对该组患者延长治疗时，考虑抗凝相关大出血的风险时很重要的。
对于无可识别风险因素的患者（无诱因性肺栓塞），最近对18项研究（随机对照试验和观察性研究）进行的系统回顾和荟萃分析评估了无诱因性静脉血栓栓塞患者的静脉血栓再发风险。共纳入7515名患者，所有患者在停止治疗前至少完成了三个月的抗凝治疗。在停止抗凝后的第一年，复发性静脉血栓栓塞事件的汇总率为每100人年10.3（95%置信区间8.6～12.1）次，复发性肺栓塞事件的汇总率为每100人年3.3（2.4～4.2）次。表5为复发性静脉血栓栓塞和复发性肺栓塞的累计发生率。复发性静脉血栓栓塞症的病例死亡率为3.8%（2.0%～6.1%）。这些数据表明，首次出现无诱因静脉血栓栓塞的患者有复发血栓的重大风险，这应该指导延长抗凝治疗的决策。中等时间的抗凝，如将最初的治疗时间延长到停止治疗前的一到两年，并不能减少停止抗凝后静脉血栓复发的风险。对无诱因静脉血栓栓塞患者的风险分层也可以帮助确定血栓复发的风险。复发性静脉血栓栓塞的预测指标包括男性，高龄，遗传性血栓形成倾向，肥胖，持续阳性D-二聚体和通气灌注肺扫描残留肺阻塞。单独来看，这些危险因素不足以推荐长期抗凝。然而，已经提出了包含各种组合的风险预测模型。最大的前瞻性验证(2785例患者)临床决策规则是Men Continue和HERDOO-2。在这一预测规则的推导队列中，无法将男性分层为高危和低危类别。在不抗凝期间，男性每年有13.9%(10.8% - 17.0%)的静脉血栓复发风险，因此在验证队列中他们仍在抗凝。另一方面，女性被分为危险组，因此在0或1个HERDOO点的女性中可以停止抗凝治疗（色素沉着过度，腿部水肿或发红，D-二聚体>250μg/L，肥胖（体重指数>30），年龄较大（≥65岁））。低风险女性复发性静脉血栓栓塞的年风险在推导队列中为1.6%（0.3%至4.6%），在验证队列中为3%（1.8%至4.8%）。在衍生队列中，具有2个或2个以上HERDOO点的妇女被认为是高危人群，每年复发静脉血栓栓塞率为14.1%(10.9%至17.3%)，并在验证研究中继续抗凝。该规则的局限性包括使用非VIDAS d-二聚体分析（bioMérieux，Marcy L'Etoile，法国）对高、低复发静脉血栓栓塞风险的妇女进行了错误分类，并在初次静脉血栓栓塞事件发生后6个月对抗凝进行了d-二聚体检测。在其他时间点或非抗凝状态下使用该规则尚未被验证。延长静脉血栓栓塞治疗的抗凝选择见Box 2。
口服抗凝剂仅在治疗期间降低复发性静脉血栓栓塞的风险。识别无诱因的指数性静脉血栓栓塞患者，他们将受益于延长抗凝治疗和二级预防，需要与抗凝期间的出血风险相平衡。由于DOACs的出血风险和相关病例死亡率低于VKAs，在可能的情况下，应考虑DOACs而不是VKAs。Box 2显示了延长治疗的DOAC给药选择，包括与长期治疗相同的剂量或需减少的剂量。EINSTEIN CHOICE RCT在3400名完成了至少6至12个月的急性静脉血栓栓塞抗凝治疗的参与者中，比较了利伐沙班每天20 mg和利伐沙班10 mg每天与阿司匹林100 mg每天对静脉血栓栓塞的延长治疗。该试验不足以将不同剂量的利伐沙班相互比较。对于复发性/致命性静脉血栓栓塞这一主要疗效结果，与阿司匹林相比，每种剂量的利伐沙班都与较少的事件相关（利伐沙班20 mg与阿司匹林的风险比为0.34（0.20～0.59），利伐沙班10 mg与阿司匹林的风险比为0.26（0.14～0.47））。与阿司匹林相比，任何一种剂量的利伐沙班与阿司匹林相比，主要安全结果大出血没有差异（利伐沙班20毫克与阿司匹林相比，风险比为2.01（0.50～8.04）；利伐沙班10毫克与阿司匹林相比，风险比为1.64（0.39～6.84））。EINSTEIN CHOICE的局限性集中在以诱发静脉血栓栓塞症为主的人群上（60%的参与者）。在这类人群中，延长治疗的益处尚不清楚，因为诱发导致静脉血栓栓塞的患者复发静脉血栓栓塞的风险较低。利伐沙班每日10mg是否和每日20mg一样，对未选择的高危无诱因静脉血栓栓塞患者有效，也是未知数。
AMPLIFY EXT RCT比较了两种剂量的阿哌沙班，每天两次5毫克和每天两次2.5毫克，并与安慰剂进行了12个月的预防复发性静脉血栓栓塞/全因死亡率的比较。在完成急性静脉血栓栓塞治疗6至12个月后，将参与者随机分组，并接受阿哌沙班或安慰剂治疗12个月。与安慰剂相比，两种剂量的阿哌沙班的复发的主要预后事件减少(阿哌沙班5 mg与安慰剂的风险比为0.36(0.25至0.53)，阿哌沙班2.5 mg与安慰剂的风险比为0.33(0.22至0.48)。大出血是主要的安全性结果，在每个阿哌沙班组中发生频率相似（阿哌沙班5 mg与安慰剂的风险比为0.25（0.03至2.24），阿哌沙班2.5 mg与安慰剂的风险比为0.49（0.09至2.64））。在AMPLIFY EXT中，超过90%的受试者出现了无诱因的静脉血栓栓塞症，这保证了两种剂量的阿哌沙班在不增加出血事件的情况下可以降低复发性静脉血栓栓塞的风险。遗憾的是，这项研究不足以将阿哌沙班的剂量相互比较。正在进行的研究如RENOVE (NCT03285438)正在对无诱因的静脉血栓栓塞患者进行全剂量DOAC的延长治疗和减少剂量DOAC的比较。同时，应将患者的偏好和定期评估出血风险纳入延长治疗的决策中。我们建议每年重新评估出血和复发性静脉血栓栓塞的风险，为长期抗凝的决策提供参考。
在癌症相关的肺栓塞中，癌症是一个主要的持续危险因素，对于癌症活跃(转移性疾病)或正在接受化疗的患者，建议延长抗凝治疗时间，超过6个月。Box 3显示延长治疗的选择。为了确保继续抗凝的益处大于出血的潜在危害，我们建议应定期重新评估继续抗凝的决定。图4总结了我们建议的抗凝治疗时间的方法。
肺栓塞的长期影响
肺栓塞后综合症
多达50%的患者报告肺栓塞后的长期后遗症。肺栓塞后综合症的定义是：在没有其他解释的情况下，心脏功能、肺动脉血流动力学或静息或运动时的肺气体交换不理想，同时伴有呼吸困难、运动耐受力下降或功能状态或生活质量下降。在极端的情况下，在急性肺栓塞治疗6个月后存活的患者中，估计有3%的患者发生慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）。为什么CTEPH会发生在少数患者身上，确切的病理生理学仍然是未知的。急性肺栓塞后CTEPH发展的危险因素包括诊断延迟、高血栓负荷、复发的症状性肺栓塞、肺动脉高压或基线时的右心室功能障碍，以及未能实现血栓处理。通过显示平均肺动脉压高于25 mm Hg并伴有血栓性肺血管阻塞，可以确诊CTEPH。平面通气灌注肺扫描是首选的成像方式，对CTEPH具有较高的敏感性和特异性。经肺动脉内侧层的双侧肺动脉内膜切除术是CTEPH的一种治愈性治疗方法，但由于有复发性静脉血栓栓塞的风险，大多数患者需要终生抗凝治疗。
第二类患者是有慢性血栓栓塞性疾病证据但无肺动脉高压的患者。心肺功能检测表明，这是一种对运动反应的中间临床表型。残余肺梗阻与患者发生CTEPH风险的关系，以及与无残余肺梗阻证据而有功能症状者的预后有何不同仍不清楚。一项名为 '肺栓塞后长期结果前瞻性评价'（ELOPE）的观察性研究，随访了100例未选择的急性肺栓塞患者，并在1个月和12个月时做了心肺运动测试。与一年后自我报告的症状一致，这些患者中几乎有50%的患者有运动能力下降的证据。观察到的心肺运动能力下降与几个生活质量测量和6分钟步行测试有很好的相关性。残余肺梗阻与运动受限无关，肺功能检测或超声心动图结果也无关。运动限制的预测因素是年龄、体重指数和吸烟史。这些观察结果促使研究人员推测，一般的全身不适可能是患者报告呼吸困难和运动受限的原因。与基线残余血栓负担和心肺运动能力没有关联，这也与对接受系统性溶栓治疗的肺栓塞患者的长期随访研究一致，因为在报告的呼吸困难或运动能力上没有看到任何益处。
肺栓塞后综合征描述的是对肺栓塞患者生活质量有重要影响的各种症状和客观表现。对急性肺栓塞期过后的患者进行随访，建议在3 - 6个月时对患者进行持续呼吸困难和功能受限的筛查。一项正在进行的观察性研究正在评估CTEPH临床预测评分，以选择进行超声心动图筛查的患者（NCT02555137）。在获得这些结果之前，我们将继续对所有报告持续呼吸困难的患者进行通气灌注肺扫描筛查，以评估持续存在的失配缺陷和经胸超声心动图检查是否存在肺动脉高压。如果发现这些情况，这些患者会被转到CTEPH专家中心进行进一步的诊断工作和治疗。可向其余患者提供有针对性的心肺康复和生活方式调整，但需要进一步研究以确定此类计划的益处。
心理影响与生活质量
肺栓塞的诊断对患者的心理影响很大，患者常把这种事件称为濒死体验。上述ELOPE研究对一组急性肺栓塞患者进行了一年的随访，结果显示一般生活质量评分和肺栓塞特异性生活质量评分均有急性下降，但这些评分随后在一年的随访中有所改善。患有静脉血栓栓塞症的癌症患者生活质量评分也会下降。对诊断为静脉血栓栓塞症后6-12个月的患者进行定性访谈，在描述他们与静脉血栓栓塞症的生活经历时，他们的主要主题是 '生活改变了，永远改变了'。一些患者还注意到了 '血栓后恐慌'，描述了与害怕疾病复发有关的过度警惕和恐慌的感觉。显然，需要更多地认识到患者的心理健康，研究潜在的针对性支持。
指南
表6总结了经国际领先协会认可的关于肺栓塞患者管理的最相关、最新的指南。其中，欧洲心脏病学会(ESC)和美国心脏病学会(ASH)的指南是在最近一两年内更新的，因此是基于最新的临床试验。ASH指南已完成正在进行发表中，目前已出版了10个意向章节中的6个（内科病人的预防、诊断、抗凝治疗、儿科、肝素诱导的血小板减少症和妊娠）。其余四个部分预计将在2020年晚些时候发布（治疗、癌症、血栓性疾病、手术患者的预防）。完成的ASH指南将代表最全面和更新的指南集。美国胸科医师学会2016年发布的指南是对2012年全面指南的部分更新。肺栓塞领域在此次发布后的4年里有了一些重要进展。
新兴疗法
针对凝血因子IX、XI、XII的抗凝治疗正在研发中。其中，对因子XIa的抑制治疗发展最为迅速，包括反义寡核苷酸制剂减少肝脏生物合成、靶向DNA或RNA表达的适配体、单克隆抗体和小分子阻断因子XIa活性等靶向策略。已发表了两项新型因子XI抑制剂的II期RCT，均在选择性膝关节置换术后测试不同剂量的新静脉血栓栓塞症的主要结果（有症状和无症状）。Büller等人将300名患者随机分为200mg或300mg FXI-ASO，术前36天开始皮下注射，或依诺肝素预防。200mg方案不劣于依诺肝素，300mg方案优于依诺肝素（P<0.001）。Weitz等人随机将813例择期膝关节置换术后患者随机分为依诺肝素、阿哌沙班或单次静脉输注factor XIa抑制剂osocimab（BAY1213790）（术前/术后）。在这项开放性剂量发现研究中，与依诺肝素相比，术后给予0.6 mg/kg、1.2 mg/kg和1.8 mg/kg剂量的osocimab符合新静脉血栓栓塞症（有症状或无症状）主要结局的非劣效性标准，与依诺肝素相比，术前1.8 mg/kg剂量的osocimab符合优势标准（风险差10.6，95%可信区间1.2-22.4；P=0.07）。需要进一步的研究来确定这些新型抗凝剂的真正疗效和出血风险。
结论
在过去的十年中，肺栓塞的管理发生了很大变化，这在很大程度上是由直接口服抗凝疗法所驱动。与VKAs相比，其使用方便、无需常规实验室监测、出血率较低等特点使其更容易被患者接受。延长部分肺栓塞患者的治疗时间对复发性静脉血栓栓塞的风险有明显影响。其他重要的管理更新包括认识到对一些肺栓塞病人进行了过度检查和过度治疗。临床概率评分的使用和d -二聚体结果解释的进展减少了诊断性影像学排除肺栓塞的使用。对于避免过度诊断和过度治疗，将亚节段性肺栓塞作为一种独特的个体认识并仔细评估是否需要抗凝治疗很重要。尽管近十多年取得了一些进展，但是，肺栓塞仍然会对患者产生一些重要的长期影响，包括慢性呼吸困难，运动能力下降以及对生活质量的影响。需要进一步的研究来确定有针对性的干预措施和支持。