Nature惊人发现：PARP抑制剂，竟也能治疗白血病?
急性髓性白血病（AML）患者在治疗取得明显成功后往往还是会死于复发，幸存的白血病干细胞（具有在免疫缺陷小鼠中引发白血病的能力）是导致复发的关键原因。
图片来源：Nature
7月17日，最新发表在Nature上的一项研究中[1]，来自德国和瑞士的一个科学家小组调查了白血病干细胞的免疫逃逸机制，并获得了一个令人惊讶的发现。
研究人员分析了来自175例急性髓性白血病患者的白血病细胞，发现癌症干细胞抑制了其表面名为NKG2D-L的蛋白质的表达。这类蛋白可使自然杀伤细胞(NK细胞)识别受损和受感染的细胞以及癌细胞，并在必要时杀死它们。白血病干细胞通过降低NKG2D-L的水平躲避了免疫系统的攻击。与之相反的是，没有干细胞特性的白血病细胞会在其表面呈现这些靶分子，因此可被NK细胞控制。
化疗耐药性白血病干细胞缺乏具有免疫刺激作用的NKG2D-L（图片来源：Nature）
在移植了患者急性髓性白血病细胞的小鼠中，研究人员发现，虽然正常的（无干细胞特性表达NKG2D-L的）白血病细胞被NK细胞所控制，但NKG2D-L阴性白血病干细胞依然得以逃生。
NK细胞优先裂解非白血病干细胞（图片来源：Nature）
领导该研究的Helmut Salih表示，这些发现表明，白血病干细胞形成免疫抵抗的一个重要机制显然是通过抑制细胞表面像NKG2D-L一样的的危险信号来实现的。
那么，白血病干细胞这种特殊的保护机制究竟是怎样形成的呢？科学家们发现，这些细胞产生了大量的PARP1，这是一种显著阻断NKG2D-L产生的酶。
PARP1的表达抑制了白血病干细胞中NKG2D-L的产生，并有助于这类细胞选择性地逃避NK细胞的免疫监视（图片来源：Nature）
临床前实验表明，PARP1的确在免疫逃逸中发挥了重要作用。如果用PARP1抑制剂治疗移植了人类白血病细胞的小鼠，白血病干细胞会再次在其表面表达NKG2D-L，然后被NK细胞识别和清除。
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PARP全称为poly-ADP-ribosepolymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，是参与包括DNA修复、基因组稳定性以及细胞程序性死亡在内的一系列细胞过程的蛋白家族，由17成员组成，包括PARP1、PARP2等。
全球处于II期以后的PARP抑制剂（来源：医药魔方NextPharma）
目前，全球已有4款PARP抑制剂上市，包括Lynparza、Rubraca、Zejula以及Talzenna，累积适应症包括卵巢癌、乳腺癌、输卵管癌、腹膜癌。业界研发PARP抑制剂最初是希望通过靶向癌细胞中的DNA修复来达到抗癌作用(由于健康细胞内存在多条修复DNA的信号通路，因此仅抑制PARP对其毒性不会太大；但对于某些肿瘤细胞，由于BRCA等特定基因突变会破坏其它DNA修复通路，因此会对PARP抑制剂格外敏感)，但越来越多的证据表明，这类抗癌药似乎还能通过调动免疫系统来杀死癌细胞。举例来说，不久前，发表在Cancer Discovery上的两篇论文证实，在小细胞肺癌中，抑制PARP可显著增加PD-L1的表达，通过STING介导的T细胞激活促进抗肿瘤免疫[2]；而在BRCA缺陷三阴性乳腺癌模型中，PARP抑制剂的功效依赖于瘤内STING通路激活诱导的CD8+T细胞募集[3]。
总结来说，这项最新发表在Nature上的研究成果不仅为开发PARP抑制剂的白血病适应症提供了理论依据，且进一步支持了PARP抑制剂也属于免疫疗法这一观点。据悉，科学家们正计划开展临床研究，以评估“PARP抑制剂与NK细胞联合疗法”对抗恶性白血病干细胞的潜能。
小结
领域：白血病
杂志：Nature
亮点：
1）来自德国和瑞士的科学家团队揭示了癌症干细胞是如何巧妙欺骗免疫系统的，并找到了破解白血病干细胞免疫逃逸的药物——PARP抑制剂；
2）该研究不仅有望带来白血病治疗方面的突破，同时进一步证明，原本用于靶向癌细胞DNA修复的PARP抑制剂其实也是一种可调动免疫系统攻击作用的抗癌疗法。
相关论文：
[1] Anna M. Paczulla et al. Absence of NKG2D ligands defines leukaemia stem cells and mediates their immune evasion. Nature(2019).
[2]Triparna Sen etal. Targeting DNA damage response promotes anti-tumor immunity through STING-mediated T-cell activation in small cell lung cancer. Cancer Discovery（2019）.
[3]Constantia Pantelidou etal. PARP inhibitor efficacy depends on CD8+ T cell recruitment via intratumoral STING pathway activation in BRCA-deficient models of triple-negative breast cancer. Cancer Discovery（2019）.
参考资料：
1# Making cancer stem cells visible to the immune system
2# Poly (ADP-ribose) polymerase
3# 奥拉帕利闪耀ASCO2019，PARP抑制剂前景无限
4# 新药研发有多难？看PARP抑制剂四十年开发沉浮史
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | 628个靶点 | LIF | CDK2 |
新疗法
双特异性抗体 | PROTACs技术 | 第四代EGFR抑制剂 | RNAi药物 | GCGR抗体 | AMPK激动剂 | 神奇胶囊| CAR-T疗法 | 降胆固醇新药 | 光照+声音 | 调节代谢 | 基因治疗 | 先天免疫 | 细胞治疗 | 智能i-胰岛素 | 胎盘干细胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 肠道细菌 | 肿瘤疫苗 | 溶瘤病毒
新机制
PD-1抗体与肠道菌群 | 细菌与癌症 | CCR5与中风康复 | 糖促进肿瘤 | 黄金钾 | PD-1加速肿瘤生长 | 癌细胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐药性 | 铁死亡 | PARP抑制剂 | 哮喘鼻炎之谜 | 致命心脏病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌转移 | 高血压 | 减肥药 | 超级细菌毒力开关
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