口服胰岛素研发再获突破！为终结胰岛素注射，这位MIT大牛想尽了办法
糖尿病是全球最严重的公共卫生问题之一，患者数量超过4亿，每年产生的医疗费用高达7000多亿美元。对于1型和部分2型糖尿病患者而言，长期每天注射胰岛素是必须的治疗手段，这给他们带来了极大的痛苦。
几十年来，科学家们一直在尝试口服胰岛素的开发，但一直未有产品获批上市，为患者所用。包括胰岛素在内的大分子生物药之所以不能口服，是因为，它们会在胃中被降解，或被厚厚的粘液层和紧密排列在胃和肠道中的上皮细胞阻止进入血液中，从而无法被很好地吸收。
为了解决阻碍胰岛素口服的这些限制因素，近日，MIT的Robert Langer教授团队与诺和诺德的科学家合作，设计出了一种可携带胰岛素或其它蛋白质药物的新型药物胶囊。这种胶囊可保护藏在里面的药物免受胃肠道恶劣环境的“侵害”，当胶囊到达小肠时，它会分解，露出可溶解的微针，这些微小的针头会插入肠壁中，释放胰岛素进入血液。
动物实验证实，这款胶囊可装载与注射用量等量的胰岛素，且释放的胰岛素可快速进入血液。相关成果于10月7日发表在Nature Medicine杂志上[1]。Langer教授与MIT 的Giovanni Traverso博士共同领导了这项研究。
事实上，今年2月，他们曾合作在Science杂志上[2]发表过另一种与口服胰岛素相关的突破技术——SOMA（Self-Orienting Millimeter Scale Applicator）。
SOMA的设计（图片来源：Science；Credit: Ania Hupalowska, Alex Abramson, Muhammad Mahdi Karim）
SOMA与一颗蓝莓差不多大，内含一根小针（见上图）。针的尖端由几乎100%压缩、冻干的胰岛素制成。小针与一个压缩弹簧相连，后者被由糖制成的圆盘固定在适当的位置。
当胶囊被吞下后，胃中的水会溶解固定压缩弹簧的“糖制圆盘”，使弹簧推动小针，刺入胃壁中。一旦针尖被注射到胃壁中，胰岛素就能够以一个可控的速度溶解。
由于结构设计参考了为豹纹陆龟（这种乌龟拥有又高又陡的龟壳，使其“仰面朝天”时也能够自己“翻过来”），因此不管SOMA以什么样的方式在胃中“着陆”，它都能自行调整方向，使针头对准胃壁。在大鼠和猪身上的测试显示，SOMA可以像皮下注射一样，递送相同水平的胰岛素到血液中，且没有副作用。
与在胃中释放胰岛素的SOMA技术不同，在这项新研究中，Langer教授与Traverso博士致力于开发一种能够将其包含的药物注射到小肠壁的胶囊。
“大多数药物是通过小肠被吸收的，这部分是因为小肠的表面积非常大——250平方米，大约一个网球场那么大。此外，由于身体的这一部分缺乏痛觉受体，因此，可能会实现无痛注射。”Traverso博士解释了他们决定开发这类新型胶囊的原因。
a：LUMI的驱动方案；c：X光照片证实，胶囊在猪体内2小时内驱动（折叠臂打开）；d：展开的LUMI；e：装在胶囊中的LUMI (图片来源：Nature Medicine）
为了让他们的胶囊能够顺利到达小肠，并在小肠中实现微针注射，研究人员在胶囊上覆盖了一种能够在胃的酸性环境（pH在1.5到3.5之间）下生存的聚合物，而当胶囊到达小肠后，小肠中较高的pH环境（pH约为6）会触发其分解，从而弹出藏在胶囊中的3条折叠臂。每条臂上都有一块包含1毫米长的微针的贴片，这些微针携带了胰岛素（也可携带其它药物，如激素、酶、抗体，以及RNA类药物）。
当臂打开时，它们释放的力量会使微针刺入小肠组织的最外层，之后，针头会溶解并释放药物。研究小组将胶囊里面的部分整体命名为LUMI（luminal unfolding microneedle injector）药丸（见上图）。
为了保证微针不会刺太深，造成穿孔或其它严重的不良事件，研究人员在动物和人体组织中进行了大量的安全性测试。此外，为了降低肠道堵塞，他们也对臂进行了设计，使其在微针发挥作用后能够断裂，且在几小时内被溶解。
在猪中进行的测试表明，这一直径9mm、长30mm的胶囊可以有效地释放胰岛素，并立即产生降低血糖反应。
康奈尔大学未参与该研究的生物医学工程教授David Putnam认为，这是一篇令人信服的论文。这款新型胶囊代表着朝着实现口服蛋白质药物迈出的重要一步。
总结来说，Langer教授表示，他们对这一新型口服胰岛素递送胶囊的设计以及实验结果非常满意，希望这款胶囊未来能够帮到糖尿病患者。
资料显示，Langer教授主要研究靶向药物递送系统和组织工程学，目前已发表超1000篇研究论文，获得了数百项专利授权，被谷歌学术列为历史上被引用次数最多的七个人之一，43岁时作为最年轻的学者获得了美国三大科学院院士头衔，多年来已累计获得了超过200个奖项。
除学术成就，他还是位创业奇才，已累计创办了超过20家公司；此外，其专利已授权或或转授权给400多家制药、化学、生物技术和医疗设备公司。期待这位大牛早日将口服胰岛素带给糖尿病患者。
小结
领域：糖尿病
杂志：Nature Medicine
亮点：
1）MIT的Robert Langer教授团队与诺和诺德的科学家合作，带来了口服胰岛素领域的又一项突破。他们设计出了一种新型胶囊，可通过口服在小肠中安全、有效地释放胰岛素到血液中。在猪中进行的测试表明，这一胶囊有效释放胰岛素后可立即产生降低血糖反应。
2）康奈尔大学未参与该研究的生物医学工程教授David Putnam认为，这是一篇令人信服的论文。这款新型胶囊代表着朝着实现口服蛋白质药物迈出的重要一步。
相关论文：
[1] Alex Abramson et al. A luminal unfolding microneedle injector for oral delivery of macromolecules. Nature Medicine(2019).
[2]Alex Abramson et al. An ingestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules. Science(2019).
参考资料：
1# New capsule can orally deliver drugs that usually have to be injected
2# 全球生物材料第一门派 ——Robert Langer 和他的学生们
3# 中国学者联合麻省理工全明星阵容，开发出新一代 mRNA 药物递送系统，团队将创办新公司｜独家专访
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9
新疗法
双特异性抗体 | PROTACs技术 | 第四代EGFR抑制剂 | RNAi药物 | GCGR抗体 | AMPK激动剂 | 神奇胶囊| CAR-T疗法 | 降胆固醇新药 | 光照+声音 | 调节代谢 | 基因治疗 | 先天免疫 | 细胞治疗 | 智能i-胰岛素 | 胎盘干细胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 肠道细菌 | 肿瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 纳米颗粒
新机制
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