【全合成】孙建伟 《JACS》新螺二酚配体SPHNOL的制备及其用于不对称合成
第一作者Ronghua Zhang
通讯作者Jianwei Sun
作者来自香港科技大学
DIO：10.1021/jacs.1c05709
引言
今天分享一个全合成研究成果，该研究以Communication形式发表在《JACS》上
作者设计合成了一种新型的手性螺环二酚SPHENOL，该二酚结合了BINOL和SPINOL两者的特点，即有螺手性，又含有萘环
作者发现，虽然BINOL和SPINOL都具有优秀都催化活性，但是这两种化合物都性质和催化行为，有时候具有互补特点。例如，BINOL类型的催化剂催化活性更好，但是SPINOL类型催化剂则有优异的不对称诱导能力。
鉴于这样的思考，作者期望开发一种新型的骨架，能够包含有BINOL和SPINOL两者的特点，并且能够获得两种骨架在催化不对称方面的优势。因此，设计出SPHENOL这种二酚。
逆合成解析
虽然SPHENOL看起来结构复杂，但是合成设计确实非常的简洁：
以市售的萘酚醛2为底物，首先与丙酮进行羟醛缩合、Pd/C催化氢化，得到对称的酮3；接下来，期望通过手性磷酸催化诱导作用，发生不对称脱水环化，构建手性螺环，得到SPHENOL
这样的合成过程，一方面参考了早期丁奎岭老师合成SKP配体的方法；另一方面则是结合了刘心元老师手性磷酸催化构建手性配体的方法
对称酮3通过常规方法，可以高效地合成，因此，作者主要对酮进行不对称环化仔细研究：
作者应该也是参考了前人的研究成果，主要选择了BINOL和SPINOL衍生的两类手性磷酸
首先采用BINOL衍生的磷酸，结果发现室温反应难以进行；随后提高温度到50 oC，可以获得目标化合物，但是对映体过量低
接下来，继续尝试BINOL衍生的手性磷酸，发现邻位为10-苯基萘基取代时，反应效果最佳，产率>95%，ee值为-80%
当尝试SPINOL衍生的手性磷酸时，ee值进一步提高，达到了91%
随后，作者尝试了SPINOL衍生的手性磷酰胺，结果反应几乎无法进行，由此可见手性磷酸中羟基在反应过程中的重要作用
接下来，筛选了溶剂，发现还是甲苯为溶剂反应最佳
最后，在克级规模，以2 mol%手性磷酸CPA催化，R构型手性二酚SPHENOL分离收率达到90%，经过重结晶后收率为89%，产物ee值达到99%！
其他方法：
此外，作者还是尝试了其他方法制备所需的手性SPHENOL
使用BINOL衍生的手性磷酸，在克级反应，收率为96%，90% ee，经过重结晶操作，以83%收率和>99% ee获得S构型的SPHENOL
作者还尝试了消旋的磷酸催化酮3进行环化，随后使用樟脑磺酰氯作为拆分试剂，衍生为相应的酯后，进行拆分，最后再水解获得单一构型的二酚。该方法收率和对映体选择性均优秀
作者获得了手性的SPHENOL二酚，接下来就进行应用研究：
首先衍生为手性亚磷酰胺，用于催化脱氢氨基酸的不对称加氢，发现该手性骨架在催化不对称氢化上有着非常优异的表现
进一步，将该配体应用在催化烯烃不对称氢乙酰化中，反应收率和对映选择性均优于SPINOL制备的亚磷酰胺配体
作者还将该手性二酚进行衍生化，制备为新的螺手性磷酸
随后，使用制备的螺手性磷酸催化酮3的不对称环化，发现在10 g只需要0.1 mol%的新型螺手性磷酸，反应收率为89%，并且对映选择性达到93% ee。在1 mol%催化量下进行，收率和ee值均为95%。
这展现了该手性骨架的强有效应用价值
此外，作者还将新制备的手性磷酸应用到螺二酚的高效不对称合成中，相比于SPINOL衍生的螺手性磷酸B1，收率得到了明显提高
从底物14制备相应的恶唑啉，作者开发的手性磷酸C2也表现亮眼，反应转化率接近定量，并且获得了良好的对映选择性
结论