15亿美元收购，两款first in class新药II期临床失败！灵北终止帕金森病新药开发
3月27日，灵北制药在官网上公布了两项IIa期临床研究的结果。两项研究涉及的药物在开发进度上均是first in class，一个是代谢型谷氨酸受体4（mGluR4）调节剂foliglurax，拟开发用于治疗帕金森病患者运动症状；另一个是选择性丝氨酸水解酶单酰甘油脂肪酶（MGLL）抑制剂Lu Ag06466（ABX-1431），拟开发用于治疗Tourette综合征。
遗憾的是，这两项IIa期概念性验证研究均告失败，而且这两款在研药物也都是灵北制药通过收购获得的，前后两笔交易的总金额是15亿美元。
2018年3月16日，灵北制药与荷兰Prexton Therapeutics公司签订了一项总额9.05亿欧元（11亿美元）的收购协议，获得后者帕金森病候选药物foliglurax的全球开发权利，为此支付了1亿欧元首付款，后续还要支付8.05亿欧元的研发和销售里程金（其中一半里程金与销售额挂钩）。
foliglurax是first in class的mGluR4调节剂，拟开发用于治疗帕金森病患者的运动症状，包括静止性震颤、肌肉僵直和不自主运动（运动障碍）。2016年完成的单剂量和多剂量I期研究显示foliglurax 具有较好的耐受性和药动学特性。2017年7月，Prexton 启动了foliglurax 的II期双盲、随机、安慰剂对照、平行分组研究，代号AMBLED，在欧洲165例确诊3年以上的帕金森病患者中评估foliglurax 在减轻左旋多巴疗法相关运动障碍并发症方面的疗效和安全性，主要终点设置为患者从“关闭”状态中苏醒的时间的变化。
但是此次公布的IIa期AMBLED研究顶线结果显示，经过4周治疗后，foliglurax 10mg和30mg治疗组“关闭”时间较基线的变化值与安慰剂对照组相比无显著差异，两个剂量组的变化值与安慰组的差异分别是0.27h和0.44h。在改善运动障碍的次要终点方面，两个剂量组foliglurax与安慰剂相比也没有显著差异。
尽管foliglurax在IIa期研究中仍显示了较好的安全性和耐受性，但是谨慎起见，灵北制药还是直接宣布终止开发foliglurax项目，这让其前期1亿欧元的首付款打了水漂，但是及时放弃可以让灵北制药免于支付后续的里程金。
不过对于另外一款first in class药物Lu Ag06466的IIa期研究失利，灵北制药倒显得比较淡定，仍抱有希望。
2019年5月，灵北制药以4亿美元（2.5亿美元首付款+1.5亿美元里程金）了收购Abide Therapeutics，获得后者一个创新药物发现平台和一个位于美国的研究中心。Abide公司的核心候选药物ABX-1431（Lu Ag06466）是选择性MGLL抑制剂，能够增加内源性大麻素信号传导的能力，恢复中枢神经系统的平衡。Abide公司认为ABX-1431有可能治疗精神病学和神经病学的多种适应症，当时正在开发用于治疗Tourette综合症（委瑞氏症，抽动秽语综合征）。
Tourette综合征多见于青少年，表现为头部、肢体和躯干等多部位肌肉的突发性不自主多发抽动，同时伴有爆发性喉音或骂人倾向。根据此次在欧洲48例患者中进行的IIa期研究结果，Lu Ag06466治疗28天和56天相比安慰剂并不能显著改善患者的耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS-TTS）评分，未到达主要终点。Lu Ag06466在IIa期研究中未发现额外的安全性事件，相比安慰剂组最常见的不良事件是疲劳、注意力分散、鼻咽炎和感觉异常，不过与此前的研究结果一致。
灵北制药研发负责人Johan Luthman指出：“这项研究是针对MGLL这个生物学靶点的首个II期研究，我们固然希望它能够获得积极结果，但眼前的数据对我们进一步探索这个药物以及内源性大麻素生物学机制同样重要，也给灵北创造了开发一类针对多种脑部疾病的新机制药物的机会”。灵北也未宣布放弃开发Lu Ag06466，而是计划在其他神经和精神疾病中继续探索Lu AG06466的治疗潜力。
由以上两项IIa期研究的结局足以感受到新药研发风险之高，尤其是first in class类创新药的开发，更可谓是九死一生。据统计，II期概念性验证（proof of concept）成功率只有32.4%。II期临床的失败率远高于I期和III期。
上述两笔交易是灵北制药为数不多的大手笔收购案例。实际上，灵北制药也是近些年在交易并购方面表现得活跃的公司，这源于其公司高层的动荡不安。2017年9月，灵北首席执行官Kåre Schultz被Teva挖走，Anders Götzsche接替担任了临时CEO的职位，再到2018年6月，灵北制药委任前Millennium Pharmaceuticals首席执行官Deborah Dunsire接替Anders Götzsche，担任灵北新一任正式CEO。
全球医药市场近几年局势动荡，Anders Götzsche在担任临时CEO的9个月期间主导了灵北11亿美元收购foliglurax项目的大交易，虽然在II期临床上失败，但也是灵北围绕其核心的神经疾病业务布局所进行的一个积极尝试。新任CEO Deborah Dunsire带领灵北首次出手收购的项目虽然如今在II期临床上遭遇失利，却也不能阻碍其为灵北制定实施的积极业务转型策略。
神经疾病和精神疾病是灵北制药的优势领域，在这个领域有美金刚（阿尔茨海默病）、氯巴占（癫痫）、西酞普兰（抑郁）等多款经典老药，最新的产品也就是2015年上市的抑郁症和精神分裂症药物依匹哌唑了。因此Deborah Dunsire尝试让灵北摆脱对于这些传统神经精神疾病业务的依赖，确立新的增长方向。除了收购Abide Therapeutics公司，灵北制药还在2019年9月以19.5亿美元收购Alder，获得后者处于III期的CGRP单抗药物eptinezumab，瞄准的则是蓝海市场的偏头痛领域。
CGRP是近年研究比较热门的偏头痛药物开发方向，相比其他每月1次皮下注射给药的CGRP单抗药物，eptinezumab通过静脉注射给药，可以实现3个月给药1次。2020年2月21日，eptinezumab已经获得FDA批准，这让灵北在偏头痛药物市场有了一席之地，也为灵北制药拓展了新的增长方向。