【2020-16期】This Week in Extracellular Vesicles
本周hzangs在最新文献中选取了8篇分享给大家。第1篇文章是一篇综述，主要介绍了细胞外囊泡作为药物载体的研究进展，并阐释了细胞外囊泡作为递送载体的优势，以及如何对其进行改造和利用；第2篇文章介绍了放疗诱导的肿瘤细胞外囊泡能够促进免疫系统的激活，这为优化放疗治疗策略提供了很好的基础理论；第3篇文章着重介绍了细胞膜收缩断裂过程中的机制，对于我们理解细胞外囊泡从细胞脱落的机制具有很好的指导意义。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载
1.Extracellular vesicles as drug delivery systems: Why and how?
为什么细胞外囊泡可以作为药物输送系统，如何实现？
[Adv Drug Deliv Rev] IF=15.519 PMID：32305351
摘要：在过去的几十年中，已经开发了多种合成药物递送系统并将其引入市场。然而，由于效率低下，细胞毒性和/或免疫原性，此类系统的应用受到限制。同时，天然药物载体系统领域发展迅速。这种天然载体最突出的例子之一是细胞外囊泡（EVs）。细胞外囊泡是细胞衍生的膜状颗粒，在细胞间通讯中起重要作用。细胞外囊泡具有许多特性，使它们成为有前途的药物输送工具。为了利用这些属性，深入了解细胞外囊泡为何能够成为如此独特的载体系统以及我们如何利用其品质至关重要。在这里，我们回顾了与药物输送相关的独特EV功能，并重点介绍了利用这些功能进行载药和靶向输送的新兴策略。
PS：综述文章，总结和概述了细胞外囊泡作为药物载体的优势和前景。
2.Radiation-induced small extracellular vesicles as "carriages" promote tumor antigen release and trigger antitumor immunity.
辐射诱导的小细胞外囊泡为运载器，促进肿瘤抗原释放并触发抗肿瘤免疫力。
[Theranostics] IF=8.063 PMID：32308755
摘要：越来越多的证据支持放射疗法在诱导抗肿瘤免疫中的重要性。小的细胞外囊泡（sEVs）在肿瘤抗原的装载和传递中起着至关重要的作用。然而，sEVs在辐射诱导的抗肿瘤免疫中的作用仍不清楚。因此，重要的是确定sEV在辐射诱导的免疫中的作用和调节机制。使用辐照8 Gy的肿瘤细胞，并通过超速离心法纯化sEV。在小鼠中建立了原发性肿瘤和实验性肺转移模型，以评估由sEV免疫引发的抗肿瘤免疫性。进行了蛋白质组学和生物信息学分析，以鉴定辐射诱发的sEVs中货物的变化。根据主要组织相容性复合体（MHC）I的结合和免疫原性，设计并合成了sEVs中上调蛋白衍生的肽。在这里，我们证明了来自辐射的肿瘤细胞的sEVs可以通过增强CD8 +和CD4 + T细胞的浸润而触发针对原发肿瘤和实验性肺转移的抗肿瘤免疫力。辐射还可能使sEV充满肿瘤抗原和热激蛋白。此外，源自辐射诱导的sEV的含CUB结构域的蛋白1（CDCP1）被鉴定为一种新型的肿瘤相关抗原，并被开发为可产生抗肿瘤免疫应答的肽疫苗。我们的结果表明，使用被辐射的肿瘤细胞分泌的sEV构成了肿瘤抗原传递和呈递的有效方法，并突显了sEV在辐射触发的抗肿瘤免疫中的作用。
PS：放射治疗是肿瘤非靶向治疗的常见策略，但是放射治疗具有一定的副作用，如何优化放射治疗是一个很有意义的话题。细胞外囊泡能够传递细胞的蛋白等组分，这篇文章则研究了放射处理后，肿瘤释放的细胞外囊泡对自身免疫系统的影响。研究发现放量产生的囊泡可以促进肿瘤免疫。
3.The Flemmingsome reveals an ESCRT-to-membrane coupling via ALIX/syntenin/syndecan-4 required for completion of cytokinesis. Flemmingsome
揭示了依靠ALIX / syntenin / syndecan-4实现ESCRT与膜的偶联从而完成胞质分裂。
[Nat Commun] IF=11.878 PMID：32321914
摘要：胞质分裂需要收缩的中间体一侧收缩ESCRT-III细丝。在细胞中部进行ESCRT募集之后，尚不知道ESCRT-III机器如何定位在脱落部位。为了揭示参与脱落的功能组份，我们获得了完整的脱落后中间体（Flemmingsome）的蛋白质组，并鉴定了该细胞器中富集的489种蛋白质。在这些蛋白质中，我们进一步表征了由跨膜蛋白聚糖syndecan-4，ALIX和syntenin（一种将ESCRT-III / ALIX桥接到syndecans的蛋白质）组成的质膜转ESCRT模块。这三种蛋白质首先在中体中高度募集，然后在脱落部位被大量募集，并且它们的耗竭延迟了脱落。从机理上讲，ALIX，syntenin和syndecan-4之间的直接相互作用对于在脱落部位（而非中体）适当富集ESCRT-III机械至关重要。我们认为，ESCRT-III机械必须在细胞动力学脱落位点上与膜蛋白进行物理偶联，以实现有效的断裂，从而揭示细胞分裂，外泌体形成和HIV萌芽的常见要求。
PS：文章介绍了细胞分裂过程中胞质分裂的部分机制，这些机制与细胞外囊泡从细胞上的脱落过程有相同的机制部分，感兴趣的可以读读。
4.Unravelling the proteomic landscape of extracellular vesicles in prostate cancer by density-based fractionation of urine.
通过基于密度的尿液分离，揭示前列腺癌中细胞外囊泡的蛋白质组学概况。
[J Extracell Vesicles] IF=11 PMID：32284825
摘要：细胞外囊泡（EV）越来越被认为是细胞间通讯的重要载体，并有望成为癌症中诊断和预后的生物标志物。尽管具有巨大的临床潜力，但从生物体液中分离EV的方法过多，提供了不同纯度的材料，并且缺乏有关方法可重复性的知识，这为临床转化带来了障碍。由于尿液与泌尿生殖系统直接接触，因此尿液被认为是研究泌尿系统癌症的EV的理想近端液体。我们证明了通过自下而上的Optiprep密度梯度离心对尿液进行基于密度的分级分离，可以分离出具有高特异性和可重复性的EV和可溶性蛋白。对患有良性和恶性前列腺疾病的男性的尿液EV（uEV）进行基于蛋白质组学的蛋白质组学分析，这使我们能够以高特异性显著扩展已知的人类uEV蛋白质组，并鉴定了可溶蛋白分析未发现的前列腺癌独特的生物学特征。另外，对与前列腺肿瘤条件培养基分离并匹配的uEV的EV蛋白质组进行谱分析，证实了所鉴定的uEV蛋白质组对前列腺癌的特异性。最后，来自膀胱癌和肾癌患者的uEV的比较蛋白质组学分析提供了额外的证据，表明uEV中蛋白质标记的选择性富集反映了他们各自的癌组织。总之，这项研究鉴定了前列腺癌患者uEV中数百种以前未检测到的蛋白质，并提供了强大的工具箱来绘制uEV含量和污染物的图谱，从而最终在泌尿科癌症中发现生物标志物。
PS：文章主要介绍了前列腺癌患者尿液来源细胞外囊泡的蛋白质组学分析结果，这为后续的临床转化、样品纯度分析、标志物筛选等提供了重要的参考依据。
5.Polarized sorting of Patched enables cytoneme-mediated Hedgehog reception in the Drosophila wing disc.
Patched的极化分选能够在果蝇的翼形盘中接收细胞因子介导的Hedgehog信号。
[EMBO J] IF=11.227 PMID：32311148
摘要：Hedgehog（Hh）信号分子在发育，成年干细胞维持和癌症中起着基本作用。Hh可以在远处发出信号，我们发现其在果蝇上皮细胞中的梯度分布是由丝状伪足样结构介导的。Ptc接收的Hh发生在呈递和接受胞浆的离散位置，让人联想到突触过程。在这里，我们表明由SNARE蛋白质介导的囊泡融合机制是Ptc在接触部位的定位所必需的。将Ptc转运到这些部位需要通过ESCRT机械形成多囊泡体（MVB），其方式不同于调节接收后Ptc / Hh溶酶体降解的方式。这些MVB包括细胞外囊泡（EV）标记，因此，在来自培养细胞的纯化的外泌体组分中检测到Ptc。Ptc转运的阻塞和与基底外侧膜的融合会导致Ptc呈递水平低，无法接收，从而导致Hh梯度延长和变平。
PS：这是一篇偏生物化学的研究报道，发现囊泡可以携带Patched信号调控Hedgehog信号通路的信号分子的浓度。
6.Exosome laden oxygen releasing antioxidant and antibacterial cryogel wound dressing OxOBand alleviate diabetic and infectious wound healing.
结合载有氧气释放抗氧化剂的抗菌冻凝胶伤口敷料OxOB负载外泌体，减轻了糖尿病和感染性伤口的愈合。
[Biomaterials] IF=10.273 PMID：32305816
摘要：缺氧，血管生成减少，氧化应激增加和感染是无法治愈的慢性糖尿病伤口的重要临床标志。因此，输送氧气，诱导血管生成以及氧化应激和感染的管理可能为糖尿病伤口愈合中更好的临床结果提供更新和改进的治疗途径。在这里，我们报告开发和评估结合载有氧气释放抗氧化剂的抗菌冻凝胶伤口敷料OxOB负载外泌体促进糖尿病伤口的伤口闭合和皮肤再生。OxOBand由抗氧化剂聚氨酯（PUAO）组成，是高度多孔的冷冻凝胶，具有持续释放氧气的特性，并补充有脂肪来源的干细胞（ADSCs）外泌体。在高血糖条件下，被细胞吞噬的外泌体增强了人类角质形成细胞和成纤维细胞的迁移，并增加了人类神经母细胞瘤细胞的存活。与未治疗的糖尿病对照伤口相比，OxOBand有助于在两周内更快地闭合伤口，增强胶原蛋白沉积，更快地上皮再生，增加新血管形成并减少氧化应激。该敷料促进了具有健康的皮肤的毛囊和表皮形态的成熟上皮结构的发展。在临床上具有挑战性的感染性糖尿病伤口中，这些敷料可防止感染和溃疡，通过增加胶原蛋白沉积改善伤口愈合，并重启上皮形成。总之，OxOBand是增强糖尿病伤口愈合的一种非常新的治疗策略，可能会导致针对糖尿病性溃疡的新型治疗手段。
PS：糖尿病伤口是糖尿病疾病管理过程中最为头疼的并发症，极易引起感染、坏死，造成病人截肢甚至死亡。如何调节糖尿病伤口的愈合是一个非常有意义的事情。这篇文章研究了缓释氧凝胶和外泌体连用对伤口愈合的促进作用。
7.Visceral Adipose Tissue Derived Exosomes Exacerbate Colitis Severity via Pro-inflammatory MiRNAs in High Fat Diet Fed Mice.
高脂饮食喂养的小鼠中内脏脂肪组织衍生的外泌体通过促炎性MiRNA加剧结肠炎的严重性。
[ACS Nano] IF=13.903 PMID：32275391
摘要：一项具有开创性的流行病研究表明，肥胖与结肠炎的风险之间存在密切的联系。在这项研究中，发现高脂饮食会显着加重硫酸葡聚糖硫酸钠（DSS）引起的结肠炎。同时，高脂饮食改变了内脏脂肪外泌体的miRNA谱，使外泌体从抗炎表型转变为促炎表型。令人惊讶的是，这些炎性外泌体有效地循环到肠道固有层，而这些外泌体则通过促进巨噬细胞M1极化使肠道易发炎。从机制上讲，外泌体至少部分通过转移促炎性miRNA（例如miR-155）来促进M1分化。此外，外泌体介导的miR-155抑制剂的递送显着预防了DSS诱导的结肠炎。总之，该研究揭示了肥胖如何加剧结肠炎的外泌体途径，并提出了基于外泌体的结肠炎治疗策略。
PS：文章主要研究了细胞外囊泡在肥胖与结肠炎风险密切联系中的功能作用，并发现了特定的miRNA调节巨噬细胞的极化来影响这一过程。
8.Serum neuronal exosomes predict and differentiate Parkinson's disease from atypical parkinsonism.
血清神经元外泌体可预测并区分帕金森氏病与非典型帕金森氏病。
[J Neurol Neurosurg Psychiatry] IF=8.272 PMID：32273329
摘要：神经病理学上帕金森病以α-突触核蛋白的聚集为特征。目前，尚无血液测试可预测潜在的病理或将帕金森氏症与非典型帕金森氏综合症区分开。我们评估了帕金森氏病，多系统萎缩和其他蛋白病谱中血清神经元外泌体作为生物标志物的临床效用。我们对牛津，基尔和布雷西亚队列的664份血清样本进行了横断面研究，这些样本包括快速眼动睡眠行为障碍，帕金森氏病，路易体痴呆，多系统萎缩，额颞痴呆，进行性核上性麻痹，皮质基底膜炎综合症和控制。从帕金森氏症和对照个体中分析纵向样品。我们开发了聚（羧基甜菜碱-甲基丙烯酸甲酯）涂层的珠子，以分离具有外泌体特征的L1细胞粘附分子（L1CAM）阳性的细胞外囊泡，并使用质谱或多重电化学发光来测量外泌体蛋白。与多系统萎缩症，对照或其他神经退行性疾病相比，在前驱性和临床帕金森氏病中，平均神经源性外泌体α-突触核蛋白增加了两倍。在训练组中有314名受试者，在验证组中有105名受试者，外泌体α-突触核蛋白在将临床帕金森氏病与人群中的对照分离中表现出一致的表现（AUC = 0.86）。非α-突触核蛋白蛋白病患者的外泌体簇蛋白升高。结合神经元的外泌体α-突触核蛋白和聚类蛋白测量可从其他蛋白病变（AUC = 0.98）和多系统萎缩（AUC = 0.94）预测帕金森氏病。纵向样本分析显示，随着帕金森氏病的进展，外泌体α-突触核蛋白仍稳定升高。在诊断帕金森氏病之前，血清神经元外来体中α-突触核蛋白的增加，持续伴随疾病的进展，并与Clusterin结合预测并区分帕金森氏病与非典型帕金森氏病。
PS：文章主要研究了血液中神经元来源的细胞外囊泡，并利用其携带的蛋白进行疾病的诊断分析。
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