儿童肺炎支原体肺炎治疗进展
肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP）占儿童社区获得性肺炎的10%~40%［1］，在儿科门诊及住院患儿中较常见。典型的儿童MPP表现为发热、干咳等，胸片表现为单发或多发片状阴影，大环内酯类抗生素治疗有效，临床诊断和治疗并不困难。但近年来耐大环内酯类药物的肺炎支原体（macrolide resistant Mycoplasma pneumoniae，MRMP）感染及重症肺炎支原体肺炎（severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）、难治性肺炎支原体肺炎（refractory Mycoplasma pneumo-niae pneumonia，RMPP）报道逐渐增多，如何合理使用抗菌药物及其他有效的治疗来缩短RMPP的病程、减少并发症成为儿科研究热点。现将儿童MPP的治疗进展阐述如下。
1.1 大环内酯类药物 肺炎支原体(MP)感染有一定自限性，轻症病例可在门诊治疗，《儿童社区获得性肺炎诊疗规范(2019年版)》［2］指导建议，以阿奇霉素为首选的大环内酯类抗菌药物是抗MP感染的一线药物，阿奇霉素剂量为10 mg/(kg·d)，1次/d，轻症建议口服，3 d为1个疗程，停4 d后重复1次；重症宜选择静脉应用，可连用5~7 d， 2~3 d后可重复第2个疗程。有指南建议阿奇霉素序贯治疗作为MPP的首选方案，即开始以10 mg/kg的剂量静脉给药，之后如感染症状明显改善，病情稳定，可改为口服治疗，总疗程不超过10 d［3］。其他常用的大环内酯类药物包括红霉素、克拉霉素等。红霉素20~30 mg/(kg·d)，克拉霉素15 mg/(kg·d),疗程 10~14 d，严重者可适当延长。停药依据临床症状、影像学表现及炎症指标决定，不宜以肺部实变完全吸收、抗体阴性或 MP-DNA 转阴作为停药指征。
目前东亚地区是全球MRMP情况最为严重的地区，其中日本和中国文献报道，MP对大环内酯类药物的耐药率已高达90%左右［4-5］，并对发热病程和并发症的发生产生影响［6］。也有文献报道，MRMP患儿使用大环内酯类抗菌药物大多数情况下仍有疗效［7］ 。尽管我国MP对大环内酯类药物的耐药水平普遍为高水平耐药，但在缺乏对儿童MPP更有效的药物前提下，大环内酯类药物仍被列为首选治疗。最近有实验研究报道，16元环大环内酯类药物对MP的抑制90%细菌生长的最低药物浓度(MIC90)较低，分别为乙酰麦迪霉素(1 mg/L)<交沙霉素(4 mg/L)<麦迪霉素 (8 mg/L)<阿奇霉素 (16 mg/L)<红霉素 (>128 mg/L)［8］。但目前尚缺乏相应的临床研究。
1.2 非大环内酯类药物 多项研究显示，四环素类、喹诺酮类药物都表现出对MRMP的有效性，临床益处主要为缩短症状持续时间和快速退热［9-10］。有研究对米诺环素治疗开始后的发热持续时间明显短于大环内酯类药物和托氟沙星［9］。有研究对左氧氟沙星治疗儿童MRMP的有效性及安全性进行了探索，Dai等［10］对6例平均年龄为6岁9个月，已使用大环内酯类药物、糖皮质激素及免疫球蛋白仍有进展的SMPP患儿，使用左氧氟沙星取得疗效，提示左氧氟沙星可用于治疗儿童SMPP。
值得注意的是，这些药物在儿童中应用受到限制，如说明书中强调，四环素类药物仅限于8岁以上儿童，而喹诺酮类药物禁用于儿童。对大环内酯类药物初治失败的MPP，8岁以上患儿可优先考虑换用四环素类药物，如多西环素、米诺环素。临床医师在选择这些药物时应权衡风险和益处，并充分知情告知。
混合感染是SMPP或RMPP的重要原因，由于病原学检测技术的改进，近年来这一比例呈上升趋势,故当初始大环内酯类药物治疗效果欠佳时，应注意鉴别是耐药菌株的因素还是合并混合感染。对存在合并典型细菌感染征象,如肺脓肿、脓胸及炎症指标急剧升高等的 RMPP 患儿，均应考虑存在混合感染的情况［11］，应在基础治疗同时及早给予经验性抗菌治疗，同时积极寻找其他病原体依据。
2.1 糖皮质激素 近年来RMPP比例不断增高，考虑与MP存在直接损伤和过度免疫反应两方面致病机制有关。糖皮质激素具有抗炎、抗过敏及调节免疫等广泛的药理作用，全身使用糖皮质激素是治疗SMPP 或RMPP 的重要选择之一［12］，首选甲泼尼龙或泼尼松。
在MPP治疗中，糖皮质激素使用的最佳时机尚不确定，一般认为应用大环内酯类药物7 d仍有发热或病情进展时开始应用，多数能取得良好疗效。有研究推荐早期应用糖皮质激素，对预后有明显改善，有助于减少后期需要支气管镜下灌洗治疗次数［13］。Miyashita 等［14］ 发现当乳酸脱氢酶(LDH)为302~364 IU/L 时,为防止病情恶化可考虑使用糖皮质激素，但当 LDH > 410 IU/ L 时提示此患儿将发展为 RMPP，应常规使用糖皮质激素。
糖皮质激素治疗剂量也尚无共识。朱珍丽等［15］对糖皮质激素治疗RMPP的研究进展进行了综述，常规剂量糖皮质激素治疗，即口服泼尼松或静脉使用甲泼尼龙1~2 mg/(kg·d),疗程3~7 d，或至体温恢复正常，然后逐渐减量；或使用激素冲击治疗，甲泼尼龙10~30 mg/(kg·d),连用3 d，均有良好的临床疗效，未发生激素不良反应。一项Meta分析评估小剂量和大剂量甲泼尼龙治疗SMPP儿童的安全性和有效性，与小剂量甲泼尼龙［1~2 mg/(kg·d),1次/d,3 d］相比，大剂量甲泼尼龙［10~30 mg/kg,1次/d,3 d］显著缩短了住院、退热及症状体征消失和肺阴影吸收时间，且2组不良事件发生率无显著性差异［16］。
目前认为，糖皮质激素是治疗儿童RMPP 的有效方法，但剂量和疗程并不是一成不变的，应根据疾病的严重程度进行个体化治疗。
2.2 静脉用丙种球蛋白(IVIG) 鉴于MP感染可致过度免疫反应， IVIG作为免疫调节剂，是近年来治疗SMPP或RMPP的方法之一。IVIG应用后可提高血浆IgG水平，封闭补体受体，反馈性抑制抗体产生而调节免疫功能，起抗感染、抗炎症介质与细胞因子以及免疫调节作用。但IVIG价格昂贵且为血液制品，不推荐常规应用。《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识（2015年版）》［1］指出 IVIG不常规推荐应用于 MPP 的治疗，但当合并中枢神经系统病变、免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜等自身免疫性疾病时可考虑应用，一般采用 1 g/(kg·d),1~2 d。目前一些IVIG治疗MPP的研究，已拓宽其应用指征，如在糖皮质激素减量过程中出现体温波动，予IVIG 400 mg/(kg·d)，连用3 d，可控制体温［17］;有学者认为治疗RMPP合并肺外损害时，IVIG（400 mg/kg,3 d）可作为糖皮质激素的替代治疗，尤其是糖皮质激素治疗效果欠佳、存在激素使用禁忌证或考虑到其不良反应时［18］。
IVIG作为辅助治疗手段应用于出现肺外损害的SMPP或RMPP患儿已逐渐被接受，但相关研究病例数目不多，尚缺乏多中心大样本研究来证实IVIG治疗在SMPP或RMPP中的有效性。
MPP易合并栓塞［19］，可引起肺栓塞、肾动脉栓塞、下肢栓塞、脑梗死及脾梗死等，如不及时予有效治疗易遗留后遗症。栓塞累及心、肺、脑等重要脏器时，临床症状凶险，有短期内致残或致死风险，故预防MPP患儿血栓形成极为重要。血栓形成与血液高凝状态有关，MP感染可导致血管内皮细胞破坏进而影响凝血机制和纤溶激活系统的正常调节，使凝血功能紊乱，从而导致血液高凝状态［20］,积极改善SMPP患儿的血液高凝状态，对改善患者预后可能具有重要意义。
抗凝药物主要包括肝素类药物（普通肝素或低分子肝素）和维生素K拮抗剂。为预防血栓形成，临床常使用低分子肝素皮下注射，疗程可根据D-二聚体值的降低情况。有研究对D-二聚体升高(≥243 μg/L)的MPP患儿行低分子肝素辅助治疗，分别予低分子肝素钙50 IU/kg,每 12 h 1次(小剂量组)及100 IU/kg，每 12 h 1次(大剂量组)，2组较未使用肝素组明显改善临床症状，促进肺部病变吸收，缩短住院时间，减少住院费用，短期应用无不良反应［21］。对于已经形成栓塞则需抗血栓治疗，应用肝素类药物，疗程5~10 d，用药期间应注意监测凝血功能，应用肝素治疗12~48 h后，开始使用维生素K拮抗剂，常用的是口服华法林，期间要监测国际标准化比值，疗程一般3~6个月［22］。但目前MPP合并高凝状态使用抗凝药物的有效性和安全性尚缺乏高级别循证依据，应根据具体情况权衡利弊后酌情使用。
纤维支气管镜或电子支气管镜下支气管灌洗治疗目前已成为治疗MPP的重要方法。虽然目前使用糖皮质激素和IVIG可有效控制RMPP患儿的发热及过度炎症反应，但无法清除患儿支气管内大量痰栓、坏死黏膜阻塞及塑型性痰栓阻塞。而支气管镜不仅可清除痰栓及坏死黏膜阻塞，还可收集肺泡灌洗液进行病原分析，甚至局部介入治疗，解决RMPP并发的气道狭窄问题。
关于纤维支气管镜对MPP的治疗作用，已有不少研究［23-24］。任晓婷等［23］研究发现，使用纤维支气管镜治疗的 RMPP 组患儿咳嗽持续时间、肺部湿啰音、住院时间等均显著短于非纤维支气管镜治疗组。有研究发现，直接应用大剂量甲泼尼龙治疗不能明显缩短患儿的住院时间及临床症状消失时间，对于影像学恢复也无明确优势，而进行纤维支气管镜检查并行肺泡灌洗治疗有利于临床症状和影像学恢复［24］。
关于纤维支气管镜治疗时机，有研究认为儿童 RMPP 应尽早采用支气管镜进行肺泡灌洗术治疗［25］，当临床高度怀疑MPP患儿支气管内黏液栓堵塞时，早期（入院 3 d内）行纤维支气管镜介入治疗可明显缩短热程及住院时间，并促进白细胞、C反应蛋白等炎症指标恢复。但支气管镜检查是一项有创技术，操作本身及麻醉均有一定风险，应根据病情和患儿的具体情况决定手术适应证和手术时机。
4%~20%的MPP可并发胸腔积液［26］，多预后良好，经过抗感染及糖皮质激素治疗后积液可吸收，积液量多时可进行胸腔穿刺，较少需要胸腔闭式引流及外科手术治疗。
坏死性肺炎是SMPP持续高热的重要因素，多数患儿不需要侵入性操作或外科手术而治愈，需手术切除病变肺组织的病例报道较少。SMPP患儿遗留支气管狭窄或不完全闭塞等后遗症，引流不畅可致反复感染，在作者单位也有因反复感染控制不佳而手术切除累及肺叶的数例患儿，术后效果可，但病例数量少，未行对照研究。
综上，儿童MPP的临床表现及预后不尽相同，宜采取个体化治疗。以阿奇霉素为首选的大环内酯类药物仍是抗MP的一线药物，糖皮质激素是治疗SMPP和RMPP的重要手段，当小剂量糖皮质激素疗效欠佳时可考虑大剂量糖皮质激素或IVIG治疗。四环素类、喹诺酮类等二线药物、纤维支气管镜介入应在综合考虑利益风险比的情况下谨慎选择应用。