美国丹娜法伯发现新靶点 : 有望治疗滑膜肉瘤和横纹肌样瘤！

美国的科学家们在侵袭性癌症中发现了新的药物靶点，即ncBAF，滑膜肉瘤和恶性横纹肌样瘤即将诞生新靶向药！

近日，美国丹娜法伯癌症研究院的研究人员在《自然细胞生物学》杂志上发表的报告中表明：滑膜肉瘤和恶性横纹肌样瘤 ，都依赖于一种新特征性的“分子机器”，称为ncBAF，它在调节基因活性方面发挥着独特的作用。

科学家表明，ncBAF是由几种独特的蛋白质亚基组成，在调节基因活性方面发挥着独特作用，如果破坏ncBAF成分，就能抑制癌细胞的增殖，这个发现有望为靶向药物治疗提供途径。

“这是对这些难治性侵袭性癌症进行治疗干预的首批建议之一，”丹娜法伯癌症研究所的Cigall Kadoch博士说，她是《自然细胞生物学》杂志上这份报告的作者。“这些发现确定了新的癌症特异性靶点，这些靶点也可以扩展到其他癌症类型。”

▲Cigall Kadoch，博士

滑膜肉瘤是一种罕见的软组织癌症，通常发于年轻人。恶性横纹肌样瘤也很罕见，但侵袭性很强，通常发作于2岁以下的儿童，可以影响大脑，肾脏和其他器官。

Kadoch团队以及其他研究小组最近的研究表明，这些被称为染色质重塑复合物的分子机器在癌症的发展和维持中起作用。这些复合物是蛋白质簇，重塑了细胞中DNA的包装方式 ，在此过程中，它们帮助调节哪些基因被打开和关闭。每个复合物都由许多蛋白质亚基组成。

Kadoch的研究主要集中在一类称为SWI / SNF家族的染色质重塑复合物上。该家族有三种类型的复合物--cBAF，PBAF和ncBAF。

两周前，在《细胞》杂志上，Kadoch小组首次报告了这些复合物的组装顺序和模块化组织。重要的是，这些染色质重塑物会移动到细胞内DNA基因组的不同位置，并调控哪些基因被激活，以及何时被激活，在不同时间产生细胞所需的蛋白质。

据估计，20％的人类癌症与编码染色质重塑复合物亚基的基因突变有关，导致基因表达的破坏，从而导致肿瘤的发生。

在目前的研究报告表明，ncBAF复合物（nc代表非标准复合物）与其他两种复合物（cBAF和PBAF）在几个方面不同，包括它在基因组上的作用位置。此外，ncBAF之所以不同，是因为它包含两个亚基，BRD9和GLTSCR1，它们不是任何其他复合物的组成部分，并且缺少在其他复合物中发现的亚基。

更令人兴奋的是，研究人员发现，滑膜肉瘤和恶性横纹肌样瘤特别需要ncBAF功能来维持其细胞分裂和生长。由于ncBAF对这些癌症的依赖性，ncBAF被称为“合成致死靶点”，表明破坏ncBAF可能是治疗这些肿瘤的可行方法。

Kadoch及其同事对ncBAF复合物的BRD9亚基特别感兴趣，因为现有的小分子探针可以阻断BRD9的活性，以及被称为蛋白质降解剂的实验试剂，旨在消除细胞中的BRD9。

Kadoch说：“这是一个意想不到的靶点，这些研究结果已经在临床应用前进行探索，希望能够治疗这两种罕见的癌症。”

该研究得到了NIH DP2新创新奖＃1DP2CA195762-01，美国癌症协会研究奖学金RSG-14-051-01-DMC，以及Pew-Stewart癌症研究奖学金奖，CK和NIH授权5T32GM095450 -04的部分资助。

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参考来源：

https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2018/dana-farber-scientists-find-new-drug-targets-in-aggressive-cancers/