日本用于淋巴瘤治疗的CAR-T疗法有哪些？
Kymriah是一种CAR-T的免疫细胞疗法，由宾夕法尼亚大学和诺华公司共同研发的革命性免疫细胞疗法，主要运用于治疗3~25岁复发或难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者。2017年8月，Kymriah已通过美国食品和药物管理局（FDA）的正式上市批准，用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病和成人淋巴瘤。2019年5月，日本承认首个癌症免疫疗法——CAR-T疗法kymriah(キムリア)可应用于临床。
对于kymriah(キムリア)的批准主要基于以复发或难治性CD19阳性的B细胞性急性淋巴细胞白血病(B- all)和弥散性大细胞型B细胞淋巴瘤(DLBCL)为对象进行的国际多机构共同第二阶段试验“ELIANA试验”和“JULIET试验”的结果，2次试验的详细数据如下。
以复发或难治性CD19阳性的B细胞性急性淋巴细胞白血病(B- all)的小儿及青年成人患者为对象的ELIANA试验，分析时已有92人入组，其中75人接受了kymriah治疗。本次试验的主要评估项目为总缓解率(完全缓解CR 或血球数量恢复不充分的完全缓解Cri )，中间分析时缓解率达到82.0%(41/50名) ( 98.9%信赖区间: 64.5%，93.3% )。另外，在进行主要分析时，在达到缓解的患者中，中位缓解持续时间未实现（中位随访时间：9.92个月），且患者得到了持续的缓解。
在本次试验中，使用kymriah的患者常见的副作用是细胞因子释放综合症(CRS)(77%， 58/75名)，严重的CRS为63%(47/75名)，但没有出现死亡。其他常见的副作用为低血球蛋白血症（39％），发热性中性粒细胞减少症（27％），发烧和低血压（各25％），心动过速(24%)、脑病(21%)、食欲减退(20%)等。
以患有顽固性或反复性复发且治疗选择有限的复发或难治性CD19阳性弥散性大细胞型B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者为对象的JULIET试验，分析时已有165人入组，其中111人接受了kymriah的治疗。主要评估项目为缓解率（完全缓解CR或部分缓解PR）在中期分析时为为58.8％(30/51名)(99.06%信赖区间:39.8%，76.1%)。另外，在进一步分析时，未达到中位缓解持续时间（中位随访时间：13.9个月）,且获得了持续缓解。
在本次试验中，接受kymriah治疗的患者常见的药物不良反应为CRS（58％，57/99名），出现严重事件的CRS(29%， 29/99名)，但并未导致死亡。其他常见的副作用为发热(25%)、低血压(21%)等。
另外，除了针对复发或难治性CD19阳性的B细胞性急性淋巴细胞白血病(B- all)和弥散性大细胞型B细胞淋巴瘤(DLBCL)的CAR-T疗法外，日本正在研究CAR-T疗法MS4A1用于治疗难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤的效果和安全性，虽然目前该疗法尚在临床试验中，但是相信不久后将会出现好的结果。
CAR-T疗法的原理是在提取患者T细胞，通过基因工程技术对患者的T细胞进行基因编码，导入CAR的基因，使T细胞表面生成名为嵌合抗原受体（CARs）的特殊结构，可以识别表达特定抗原的癌细胞，之后再重新注射到患者体内，以识别、攻击人体内的癌细胞，达到治疗恶性肿瘤的目的。
（T细胞也叫T淋巴细胞，是人体白细胞的一种，来源于骨髓造血干细胞，在胸腺中成熟，然后移居到人体血液、淋巴和周围组织器官，发挥免疫功能。其作用相当于人体内的“战士”，能够抵御和消灭“敌人”如感染、肿瘤等。）
▲图源：ノバルティス社（诺华公司）
CAR-T疗法目前也被应用于治疗对于多种治疗方式抵抗的晚期实体瘤患者的挽救性治疗研究，以期未来会有更多的适应症获得批准。
参考文献：
https://oncolo.jp/news/190520m01
https://www.cosmobio.co.jp/product/detail/ms4a1-ultramab.asp?entry_id=12990
https://www.clinicaltrials.jp/cti-user/trial/ShowDirect.jsp?japicId=JapicCTI-194764
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