连接性原创技术和极致性创新研究，肿瘤基因检测行业发展宏观趋势下的微观要素
“宏观是我们必须要接受的，微观才是我们可以有所作为的”。
—— 查理·芒格
在新冠疫情肆虐、全球化倒退的危机下，各行各业都在主动或被动经受着系统性变革。大家都在试图寻找判断和影响宏观趋势的因素，而从微观层面着手，无论是发现还是行动，都将是最优解。
早于危机的到来，生物医疗产业的底层变革，已从 2015 年 “精准医学”理念的提出便开始了。“治疗在后、诊断在前”的实践经验已成共识，这一共识的达成离不开基因检测技术。
在肿瘤精准医疗领域，基因检测的价值尤为显著。原因不仅是肿瘤的“基因病”底色，更是由于技术进步，基因检测对肿瘤诊疗方式的改变，愈发广而深。
在广度上，基因检测在临床中的应用，已从肿瘤分子分型、用药指导逐步拓展至想象空间更大的早筛、MRD（微小残留病灶）检测等场景。在深度上，基因检测在液体活检、多维度标志物等基础研究的深水区逐步下探，已成为临床诊疗创新研究的攻坚利器。
广在应用，深在探索。随着技术迭代、资源聚集等要素逐渐累积转化，肿瘤基因检测价值曲面一再扩大，成为开启肿瘤精准医疗体系发展增强回路的决定性因素，并逐渐形成自身行业发展的宏观趋势——“全病程管理”。
现阶段肿瘤基因检测行业的宏观趋势已显现，身处其中的企业，微观层面如何行动才能顺应趋势，达成企业的战略布局，甚至成为行业下一阶段宏观趋势的引领者？
中国肿瘤精准医疗年度最高水平学术会议——2021 CSCO年会召开期间，动脉网重点关注了肿瘤基因检测行业中，已布局“全病程管理”的代表性企业——和瑞基因，希望从和瑞基因在早筛和 MRD 两个极热赛道中的表现，寻找答案。
连接性——原创技术最具价值的特色
肿瘤早筛的热度众所周知，以明星企业Grail为例，80 亿美元的作价丝毫没有影响 Illumina 赎回它的决心。而近期，Grail宣布与NHS合作进行一个百万人的多癌种早筛研究项目，更是将大众对早筛赛道的关注度和期待值拉满。视角拉回国内，结合《“健康中国2030”规划纲要》政策导向、切实的民众需求及广阔的市场空间，众多企业跨进早筛赛道，甚至已有单纯早筛业务的企业顺利完成 IPO。
但早筛赛道一直存在一个极具争议性的话题：泛癌种早筛好，还是单癌种早筛好？话题还被延伸出一个结论：只有从一开始就做泛癌种早筛的企业研发实力更强。
一级市场用脚做出的投票证明，泛、单癌种之争只是研究策略的选择问题，而选择路径的差异并不代表企业研发能力的强弱。
对于研究策略的选择，不论是技术路径和产品定位，还是应用场景和市场空间，各有千秋。
不能否认泛癌种早筛的想象空间，但也不能忽视其实现的难度和风险；不能否认单癌种早筛的应用偏好性，但也不能忽视其解决实际问题的效率和能力。
更何况，从单癌种早筛出发，依然能够走向多癌种早筛的道路，反而会多了些研究经验和技术积累。
事实上，无论是泛癌种还是单癌种，验证其早筛产品是否靠谱，先导、回顾、前瞻这三个临床研究的缺一不可。尤其是前瞻性研究，核心是队列入组人群要足够多、足够贴近真实世界。
企业不仅要在“闯三关”的过程中打磨技术平台，还要联合更多的合作伙伴构建前瞻性队列，更要有充足的资金支撑耗时耗力的研究。满足这些条件的企业只能算是具备了基本功，拿出像样的产品算是跨过了“从 0到 1” 的基本门槛，这才能有资格出来谈研发实力。
和瑞基因在此次早筛专场会上，给关注早筛赛道的人们一个教科书般的示范。
和瑞基因于2018 年 4 月便启动了当时国内首个、且唯一基于NGS技术的超大规模肝癌早筛前瞻性队列研究项目PreCar，它仍是目前全球最大、进展最快的肝癌前瞻性队列研究。
PreCar投资超2亿元，联合近 20 家三甲医院开展了超10000 人高风险人群队列的多中心研究。通过PreCar项目验证开发的肝癌早筛产品“莱思宁”已于 2020 年上市，具有95.42%的敏感性，97.91%的特异性。
随后，和瑞基因又披露了PreCar前瞻性筛查研究的最新成果（PreCar-S）：以cfDNA全基因组测序为基础，整合了末端序列、片段大小分布、核小体印迹等多维度基因组学特征的HIFI技术，可以有效地检出更多的极早期肝癌患者——极早期患者比例较自然人群超过20倍，较传统血清学及影像学手段提前6-12个月实现肝癌极早期诊断。
这个与“高保真”同名的HIFI技术，让动脉网格外关注，因为和瑞基因在肺癌早筛领域的研究，同样基于 HIFI这个底层通用的平台型技术。其连接性首先体现在了“ 1 到多”。
会上另一个重要信息披露，就是由北京大学人民医院牵头联合多家医院、和瑞基因共同开展的肺癌早筛先导实验的数据公布。该先导实验队列入组情况具有两个突出特点：第一是I期肺癌占比高，达到80.9%，这是真正需要血检早筛的目标人群；第二是肺腺癌占比高，达到89.2%，符合中国肺癌发病特点。
最新研究结果显示，相较于常规血清蛋白标志物，HIFI模型肺癌早筛技术具有更优的早期肺癌检测效能（AUC=0.912，ROC曲线下面积超过了0.9）。
这样“美妙”的ROC曲线下面积，在肺癌早筛领域很少见到。正如北京大学人民医院杨帆教授对于 HIFI 技术的肯定：“与其他国际早筛模型相比，我们的模型不劣于甚至略优于他们，这是非常令人鼓舞的”。
而HIFI技术连接性在“1 到全”的体现，是在和瑞基因PreCar项目 II 期。不仅在早筛领域，cfDNA 全基因组测序技术还可以用于肝脏结节良恶性的鉴别以及肝癌术后复发的监测。
作为PreCar项目 II 期重要研究方向之一，由重庆医科大学病毒性肝炎研究所所长任红教授发起的肝结节良恶性鉴别全国多中心研究，于今年7月正式启动。
在该项目中，和瑞基因联合了全国16家临床医学中心，而在PreCar项目 I期的牵头专家——中国工程院王红阳院士、南方医科大学南方医院感染内科侯金林教授继续坐镇。肝癌全病程管理的完整路径，和瑞基因已经先行过半。
虽有企业已经跨过“ 0 到 1 ”的门槛，但有能力完成“ 1 到多”、“ 1 到全”的企业仍是凤毛麟角，具备极强连接性的平台型技术是关键。而这样的技术，也是企业引领行业发展宏观趋势的关键要素之一。
极致性——创新研究不应失去的本色
如果说早筛是肿瘤基因检测行业的增量市场，那么 MRD 就是其存量市场。
但与肿瘤早筛赛道相比，MRD检测在临床、产业甚至资本的关注度上起步略晚。
不是不重要，也不是没未来。相反，MRD 作为肿瘤术后复发的根源，对其精准检测具有极强的预后评估、辅助治疗的临床价值，而患者可多次复购、付费意愿强的属性，又使其具有极强的商业价值，再结合每年递增的新发肿瘤患者数量，MRD 检测被公认为是肿瘤基因检测行业的“第二增长曲线”。
MRD检测之所以起步晚、进步缓，归因于现有的技术性能和临床研究不到位。
以实体瘤为例，常规影像学手段无法实现提早判断，而血清学标志物检测性能不足。随着近年来基于 NGS 的液体活检技术的快速进步，血检 ctDNA被寄予厚望，但其也面临着丰度低（入血比例和代谢速度导致）、干扰多等难题。
针对实体瘤MRD检测的创新研究，和瑞基因早已走在国际前列。研究项目DYNAMIC的成果于 2019 年发表在《Clinical Cancer Research》。该项目由和瑞基因与北京大学人民医院王俊院士团队合作开展，是国际第一项精准评估ctDNA围手术期动态变化的前瞻性研究，也是第一项应用ctDNA 监测亚洲人群肺癌术后MRD的研究。
该成果一经发表，即被《Nature Reviews Clinical Oncology》列为亮点研究，专门撰文评述其为“给肺癌的术后监测提供了崭新的观点，并可能给临床决策提供帮助”。
该研究之所以被《Nature》重点关注，就是体现在了创新研究的极致性。该研究不仅将最低检测线推进至万分位，更是将ctDNA 的半衰期锁定在了半小时，基线日期精确到术后三天。
此次CSCO，杨帆教授又带来了扩大样本量后DYNAMIC研究的最新成果。“术前血阳性率是评价ctDNA检测灵敏度的重要指标，目前我们ⅠB-ⅢA期的患者有64%能够检测到术前血的ctDNA，ⅢB-Ⅳ期患者的阳性检出率超过90%。”
这一成绩的实现，正是基于和瑞基因原研的全球专利技术cSMART，结合30,000X超高测序深度，使检测灵敏度达到了万分之二的最低检测限（LOD）。杨帆教授在分享时指出：“这代表着和瑞基因从技术水平上而言，已经不输于国外领先的技术。”
和瑞基因基于DYNAMIC研究成果，一方面做产业化尝试推出“和预安”用于实体瘤 MRD 复发监测，另一方面仍在探索低深度WGS技术在MRD检测中的应用，进一步提高MRD检测的灵敏度和特异性。
追求极致的创新研究本色，在和瑞基因对于MRD 检测的探索中体现的淋漓尽致，也构成了企业引领行业发展宏观趋势的另一关键要素。
写在最后
“精准医学”的理念由美国率先提出，但其精髓和价值，却被中国以战略新兴产业这一高规格定位载体来实施和实现，并在“十四五规划”和“ 2030 健康中国”等众多指导性政策文件中一再强调和推进，落在微观实处。
宏观层面积极调整顺应趋势发展，微观层面脚踏实地推进科技创新，是实现自身战略布局的重要策略。而连接性原创技术和极致性创新研究，则是我国民族企业能够引领全球科技创新宏观趋势的关键要素。
*封面图片来源：123rf
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