陈根：减少蛋白质翻译错误，有助于延长寿命

文|陈根

此前，DNA损伤通常被认为是机体衰老的罪魁祸首，对蛋白质翻译错误在其中的作用知之甚少。近日，英国伦敦大学学院的研究人员发现增加蛋白质合成的保真性可减缓衰老、延长寿命。

蛋白质内稳态失衡是机体衰老以及导致年龄相关疾病的一个关键因素，翻译在其中扮演重要角色。在生物衰老的背景下，提高对翻译错误的生物学影响的理解十分必要。然而，由于翻译错误很少在多细胞生物生理学的背景下进行研究，人们对蛋白质合成错误的生理后果知之甚少。

通常情况下，蛋白翻译保真度由核糖体解码中心决定，在最初的tRNA选择过程中，同源氨酰tRNA诱导小核糖体亚基中的域关闭，从而激活EF-Tu/EF1A以进行GTP水解，随后便将正确的氨酰-tRNA插入到肽基转移酶中心。

在这些步骤中，导致翻译错误的主要因素是tRNA的错酰化和肽基转移到核糖体A位点错配的tRNA上。

考虑到RPS23蛋白对翻译准确性的影响，研究人员利用了不同的数据库对从古生菌到真核生物的RPS23进行了无偏系统发育分析。发现RPS23核糖体的KQPNSA区域有一个赖氨酸残基非常保守，但存在赖氨酸(K)到精氨酸(R)的替换。

为了研究这种单位点改变与翻译准确性之间的联系，研究人员使用CRISPR/Cas9在果蝇RPS23的KQPNSA区域引入了一个K60R突变。实验结果显示，RPS23 K60R果蝇的翻译准确率有所提高。

具体来说，RPS23 K60R突变显著提高了酵母、蠕虫和苍蝇在热胁迫下的存活率，反映了它们提高的蛋白质抑制能力，并且RPS23 K60R突变体在酵母、蠕虫和苍蝇中具表现出了发育迟缓性。

在极端条件下，增加的翻译保真度可能代表一种强大的选择压力。RPS23 K60R不仅赋予了这三种生物体耐热特性，同时还伴随着更强壮的体魄和延长的寿命。例如，负趋地性或攀爬试验结果显示K60R改善了果蝇的攀爬能力，携带K60R的线虫和果蝇还表现出更缓慢的生殖能力衰退。

此外，研究人员还发现雷帕霉素、Torin1和曲美替尼等抗衰老药物可以减少翻译错误，雷帕霉素能够进一步延长RPS23高准确度突变体的寿命。这为未来寻找新的翻译准确性干预措施提供了道路。