PARP抑制剂“新搭档”——CSF-1R抑制剂
PARP全称为poly(ADP-ribose) polymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，参与了包括DNA修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程。自2014年以来，已有5款PARP抑制剂（奥拉帕利、鲁卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕尼、氟唑帕利）获监管机构批准上市，这类药物最显著的是用于治疗携带BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌患者。
由于健康细胞内存在多条修复DNA的信号通路，因此抑制PARP对其毒性不会太大；但对于某些肿瘤细胞，由于BRCA等特定基因突变会破坏其它DNA修复通路，因此这些肿瘤细胞会对PARP抑制剂格外敏感，这也就是携带BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌患者更容易获益于PARP抑制剂的原因。
然而，一个不可忽视的问题是，尽管相比标准化疗，BRCA相关的HER2阴性转移性乳腺癌对PARP抑制剂具有更好的响应率，且患者无进展生存期改善，但这种益处是短暂的。患者对PARP抑制剂的响应并不持久，一些最初响应PARP抑制剂的患者通常会发展出耐药性。
为了解决这一问题，一些科学家团队尝试将PARP抑制剂与免疫疗法进行联合。基于一些临床前数据，来自Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center (DF/BWCC)的科学家们推测，这种联合治疗会招募和激活T细胞，从而诱导对肿瘤细胞的杀伤。
然而，令人意外的是，临床试验结果显示，“PARP抑制剂+免疫疗法”这种联合治疗策略虽然耐受良好，但相比PARP抑制剂单药治疗疗效并没有更好。究竟是什么因素导致了这样的结果，DF/BWCC的科学家们展开了进一步的研究。
12月14日，最新发表于Nature Cancer 杂志上的一项研究中，他们揭示：巨噬细胞介导的免疫抑制是导致这种联合治疗疗效不佳的“罪魁祸首”。
“为什么PARP抑制剂加上免疫疗法没有取得成功？这非常令人好奇。我们的新研究表明，肿瘤微环境中的一些其它东西（可能是巨噬细胞）限制了T细胞的激活。我们发现，使用PARP抑制剂治疗后，巨噬细胞变得高度免疫抑制。”领导该研究的Jennifer Guerriero博士说道。
巨噬细胞是一种异质性细胞群，可分为M2样促肿瘤表型和M1样抗肿瘤表型。对小鼠肿瘤内的巨噬细胞的广泛表征表明，M2样巨噬细胞(肿瘤相关巨噬细胞)会通过分泌细胞因子和生长因子增强肿瘤细胞的增殖、血管生成和扩散，从而促进肿瘤发生和转移。
在这项研究中，Guerriero博士团队发现，接受PARP抑制剂治疗后，癌组织中有大量巨噬细胞表达一种生存所必需的受体——CSF-1R（colony-stimulating factor 1 receptor）。CSF-1R阳性巨噬细胞（免疫抑制性极高的巨噬细胞亚型）加剧了肿瘤状态。因此，他们假设，靶向CSF-1R阳性巨噬细胞与PARP抑制剂联合可能会诱导更强的抗肿瘤反应。
利用BRCA缺陷三阴性乳腺癌小鼠模型，研究团队发现，将PARP抑制剂与CSF-1R抑制剂联合使用，显著增强了先天和适应性抗肿瘤免疫力，产生了显著的抗肿瘤反应，联合治疗使小鼠的中位总生存期延长了100天。
通过多组学分析，研究进一步发现，PARP抑制剂通过诱导由SREBP1（sterol regulatory element-binding protein 1，一种关键的脂质代谢调节因子）通路驱动的脂质代谢重编程增强了巨噬细胞的促肿瘤特征。
在侵袭性三阴性乳腺癌小鼠模型中，“PARP抑制剂+CSF-1R抑制剂+ SREBP1抑制剂”三联疗法能够完全消除肿瘤。SREBP1抑制剂“挽救”了PARP抑制剂诱导的PD-L1和CSF-1R表达。
研究者们认为，这些结果表明，PARP抑制剂的使用会直接影响肿瘤微环境中巨噬细胞的免疫抑制程度。巨噬细胞介导的免疫抑制是PARP抑制剂治疗的一个不利因素，而PARP抑制剂和巨噬细胞靶向疗法（macrophage-targeting therapy）相结合，可诱导肿瘤微环境的持久重编程，为三阴性乳腺癌提供了一种有前途的治疗策略。
正如论文的讨论部分所写：这些发现为联合CSF-1R抗体与PARP抑制剂提供了理论依据。
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