五篇顶刊文章聚焦抑郁症的前沿进展| 脑科学顶刊导读67期
1，抑郁症中与奖励相关的内侧前额皮层-边缘皮层的有效连通性减弱
2，小鼠伏隔核中的生物钟成分隐色素调节了无助行为的脆弱性
3，睾酮和海马的发育变化对贫困与情绪失调和抑郁的关系有中介作用
4，瘦素通过由AKT/p300 HAT级联介导的表观遗传修饰来调节Bdnf基因的外显子特异性转录
1，抑郁症中与奖励相关的内侧前额皮层-边缘皮层的有效连通性减弱
期刊：Brain
作者：CholeFu
2，小鼠伏隔核中的生物钟成分隐色素调节了无助行为的脆弱性
期刊：PNAS
隐色素(CRY)的表达降低，小鼠的夜间无助行为减少
抑郁症是所有神经精神疾病中最常见、最危险和最昂贵的疾病之一。新出现的证据表明抑郁症的病理生理学中存在昼夜节律异常。伏隔核(NAc)是中脑多巴胺奖赏回路的中枢，我们假设，正常的情绪调节需要在NAc执行适当的昼夜节律，而情绪障碍与NAc细胞昼夜节律的失调有关。
在表现为应激性抑郁样行为(无助)的小鼠中，我们发现NAc的生物钟功能出现了改变，夜间核心昼夜节律成分隐色素(CRY)出现了异常的高表达，高表达的CRY与表达多巴胺1受体的中棘神经元(D1R-MSNs)的激活降低有关。此外，NAc中的CRY降低了应激性无助的易感性，增加了夜间NAC神经元的激活。最后，我们发现，CRY抑制D1R诱导的G蛋白激活，这可能是通过与GS蛋白相互作用来实现的。
在重度抑郁症人类患者的成纤维细胞中，研究人员也发现了昼夜节律和CRY表达的改变。我们的数据揭示了CRY在调节中脑多巴胺奖赏系统中的因果作用，揭示了NAC生物钟与抑郁症之间的联系，为未来的抗抑郁药物提供了很好的靶点。
3，睾酮和海马的发育变化对贫困与情绪失调和抑郁的关系有中介作用
期刊：PNAS
很多有强有力的证据表明，早期贫困与不良的个人发展结果有关，例如情绪失调和抑郁。然而，以往研究并不清楚导致这一风险的具体机制。本研究旨在验证以下假设：一种与激素有关的机制(睾酮和脱氢表雄酮)会导致海马发育中断，进而导致情绪失调和随后的抑郁风险。
为此，研究收集了167名参加“学龄前抑郁研究”的儿童的数据，这是一项从学龄前时期(3岁至5岁)到青春期晚期的儿童纵向研究，其中包括对学龄前时期贫困的前瞻性评估，对从学龄前时期到青春期的睾酮、脱氢表雄酮和海马体积的测量，以及对青春期情绪调节能力和抑郁水平的测量。通过多水平建模和线性回归，研究发现早期贫困预测了儿童发育过程中的睾酮含量增加速度降低的情况，与发育过程中脱氢表雄酮的变化无关，这样的结果表明早期贫困可以预测较慢的海马发育速度。此外，我们还发现，早期贫困对情绪调节和抑郁都有影响。青少年早期贫困与抑郁的关系是通过“睾酮-海马-情绪失调”这样的中介模型来解释的。
这些结果提供了一种激素途径的证据，早期贫困可能导致大脑发育中断，并在以后的生命中引发精神健康问题的风险。对这些途径的探索提供了可能的干预点，为是减轻早期逆境对大脑发育的影响做出了一定的贡献。
4，瘦素通过由AKT/p300 HAT级联介导的表观遗传修饰来调节Bdnf基因的外显子特异性转录
期刊：Molecular Psychiatry
瘦素诱导Bdnf基因转录表观遗传调控机制的示意图
瘦素是一种脂肪细胞来源的激素，具有影响食欲和情绪的多效功能。虽然瘦素在调节食欲方面的作用已经在下丘脑神经元中得到了广泛的研究，但对海马体在调节情绪相关行为中的功能却研究甚少。
研究显示瘦素受体（leptin receptor, LepRb）与脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）在海马齿状回中共定位，而BDNF在重度抑郁症的病理生理学和抗抑郁药物的作用中发挥关键作用。瘦素治疗可以增加海马中具有特定外显子的不同表达特征的总Bdnf mRNA水平，而缺乏瘦素或瘦素受体则会降低这一水平。
表观遗传学分析表明组蛋白修饰，而不是DNA甲基化，是瘦素诱导的Bdnf基因外显子特异性转录的基础。这一过程是通过刺激AKT信号通路介导的，AKT信号转导又激活组蛋白乙酰转移酶p300（p300 HAT），导致特定Bdnf启动子的组蛋白H3乙酰化和甲基化发生改变。此外，在齿状回，特别是在表达LepRb的神经元中Bdnf的缺失，能够消除瘦素的抗抑郁样作用。
这些发现表明，瘦素通过AKT-p300 HAT表观遗传级联反应，诱导外显子特异性Bdnf表达，这反过来对瘦素诱导的抗抑郁类作用是必不可少的。
5，抑制mPFC中的GABA间神经元对于快速的抗抑郁反应是充分和必要的
期刊：Molecular Psychiatry
化学遗传抑制mPFC中Sst或Pvalb中间神经元会增加VGLUT1的表达
重度抑郁症（Major depressive disorder, MDD）与皮质大脑区域的GABA能中间神经元，尤其是生长抑素（somatostatin, Sst）和小白蛋白（parvalbumin, Pvalb）的改变有关。另外，速效药物的抗抑郁作用被认为是通过抑制GABA中间神经元而产生的。然而，这些中间神经元亚型对情感行为的影响以及对速效抗抑郁药的影响尚待确定。
本研究通过Cre依赖的DREADD-化学遗传学方法确定抑制雄性小鼠mPFC GABA中间神经元足以产生抗抑郁作用，或者相反地，这些中间神经元的激活会阻止东莨菪碱（非选择性乙酰胆碱毒蕈碱受体拮抗剂）快速、持久的抗抑郁作用。化学遗传学抑制mPFC中所有GABA中间神经元（Gad1+）以及Sst+和Pvalb+亚型的在强迫游泳和新奇抑制摄食实验中产生剂量和时间依赖性的抗抑郁作用，并能够增加突触可塑性。相反，刺激mPFC中的Gad1、Sst或Pvalb中间神经元可消除东莨菪碱的作用，并减弱东莨菪碱诱导突触可塑性。
结果表明，GABA中间神经元的短暂抑制促进了突触可塑性，这是快速抗抑郁反应的基础。
作者信息
校审：Freya（brainnews编辑部）
题图：Singularity Hub
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