果糖可促进乳腺癌转移，其靶点被发现

　　果糖天然存在于水果和蜂蜜，是甜度最高的天然糖，甜度大约是蔗糖的1.73～1.8倍。淀粉或蔗糖被分解后也可生成葡萄糖和果糖。果糖温度越低，甜度越大，即在口感上越冷越甜，而且在口中的甜味感来得快，消失也快，不会遮掩食品的其他风味，还具有良好的保湿保鲜作用，故被广泛用于冷饮、汽水、果汁、酒类、面包、蛋糕、果酱、蜜饯、罐头、糖果、麦片、奶茶、酸奶、甜牛奶、甜咖啡、药品和保健品，尤其低成本的果葡糖浆或高果糖浆，其在食品中的添加浓度甚至高于水果和蜂蜜，但不具备水果和蜂蜜的其他诸多营养价值。

　　过去认为用果糖代替蔗糖，在相同甜度下可减少热量摄入，其升糖指数也较低，有利于预防及控制糖尿病。不过，该观点已经被否定，现代医学认为果糖只是不会醉的酒精，也可造成脂肪肝、肥胖及成瘾性，必须限制及预防上瘾，否则容易造成代谢综合征。现代医学认为果糖可能导致新陈代谢紊乱，增加心脏病、糖尿病及痛风发病风险，尤其果葡糖浆或高果糖浆的化学结构可刺激食欲，并可能让肝脏将更多甘油三酯输出至血液。此外，果糖可抑制体内微量元素铬，而正三价铬对于维持血糖、胰岛素和胆固醇的正常水平具有重要作用。除了代谢紊乱，果糖摄入过多还可增加癌症发病风险。此外，果糖还可帮助癌细胞转移，而大多数癌症患者并非死于原发肿瘤，其实是死于肿瘤转移。

　　2020年10月28日，英国《自然》旗下《自然通讯》在线发表韩国首尔大学、高丽大学的研究报告，探讨了果糖促进乳腺癌转移的具体机制。

　　该研究发现，果糖溶液与生理盐水或葡萄糖溶液相比，可显著促进乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌、子宫颈癌细胞浸润，而对卵巢癌、肾癌、骨肿瘤、肝癌细胞的影响不大。

　　分子实验表明，果糖主要通过酮己糖激酶信号传导通路触发乳腺癌转移。酮己糖激酶又称肝果糖激酶，属于细胞核蛋白质磷酸激酶，包括KHK-A和KHK-C两种形式，KHK-C可在果糖代谢的第一步将果糖转化为磷酸果糖。对于果糖诱发的癌细胞浸润而言，KHK-A（而非KHK-C）是必须的，而且高表达于癌细胞。

　　随后，将乳腺癌小鼠分为6组：

  • KHK-A高表达＋生理盐水喂养

  • KHK-A高表达＋葡萄糖溶液喂养

  • KHK-A高表达＋果糖溶液喂养

  • KHK-A低表达＋生理盐水喂养

  • KHK-A低表达＋葡萄糖溶液喂养

  • KHK-A低表达＋果糖溶液喂养

　　结果发现，KHK-A高表达与低表达小鼠相比，果糖溶液与生理盐水或葡萄糖溶液相比，乳腺癌的生长转移速度显著较快。其中，果糖溶液喂养KHK-A高表达小鼠的乳腺癌生长转移速度最快。

　　机制分析表明，在果糖的刺激下，富含亮氨酸重复序列蛋白LRRC59和细胞核转运蛋白KPNB1将细胞质的KHK-A转运进入细胞核。在细胞核中，KHK-A将酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白YWHAH第25位丝氨酸S25磷酸化，YWHAH继而将促进细胞转移的蛞蝓（鼻涕虫）蛋白SLUG5吸引至钙黏着蛋白CDH1基因转录启动子，从而触发细胞转移。

　　因此，该研究结果表明，果糖主要通过KHK-A促进乳腺癌转移。从预防角度而言，对于乳腺癌患者，应该限制果糖摄入量，以减少转移风险。从治疗角度而言，KHK-A有望成为抑制乳腺癌转移的新靶点。

Nat Commun. 2020 Oct 28. Online ahead of print.

Ketohexokinase-A acts as a nuclear protein kinase that mediates fructose-induced metastasis in breast cancer.

Jiyoung Kim, Jengmin Kang, Ye-Lim Kang, Jongmin Woo, Youngsoo Kim, June Huh, Jong-Wan Park.

Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea; Korea University, Seoul, Korea.

Harmful effects of high fructose intake on health have been widely reported. Although fructose is known to promote cancer, little is known about the underlying mechanisms. Here, we found that fructose triggers breast cancer metastasis through the ketohexokinase-A signaling pathway. Molecular experiments showed that ketohexokinase-A, rather than ketohexokinase-C, is necessary and sufficient for fructose-induced cell invasion. Ketohexokinase-A-overexpressing breast cancer was found to be highly metastatic in fructose-fed mice. Mechanistically, cytoplasmic ketohexokinase-A enters into the nucleus during fructose stimulation, which is mediated by LRRC59 and KPNB1. In the nucleus, ketohexokinase-A phosphorylates YWHAH at Ser25 and the YWHAH recruits SLUG to the CDH1 promoter, which triggers cell migration. This study provides the effect of nutrition on breast cancer metastasis. High intake of fructose should be restricted in cancer patients to reduce the risk of metastasis. From a therapeutic perspective, the ketohexokinase-A signaling pathway could be a potential target to prevent cancer metastasis.

DOI: 10.1038/s41467-020-19263-1

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