长期喝可乐破坏肠道菌群导致自身免疫病的发生
炎炎夏日，大汗淋漓后来一杯冰镇可乐，对于许多人特别是年轻人来说简直是世上最幸福的事情，一个字“爽”！但是，如果长期饮用，可乐可能就让我们不再可乐，而是陷入一个个的健康危机之中。最近关于可乐的危害又有了新发现。
流行病学数据表明，过去的几十年里，许多自身免疫性疾病的发病率显著上升，特别是在西方国家和西方化的国家。西方饮食以高脂高糖为主，一些研究表明西方饮食可以部分通过破坏肠道紧密连接功能、改变肠道菌群组成和代谢增加自身免疫性疾病的发生。然而，高糖的可乐饮料作为西方饮食中高糖的主要来源之一，其对肠道菌群和自身免疫性疾病的影响却知之甚少。一项研究报道，经常喝高糖可乐与女性类风湿性关节炎的发病风险升高有关，引起了人们对于可乐饮料对自身免疫性疾病的影响的关注和兴趣。最近，广州暨南大学生物医学转化研究院的研究团队在《细胞发现》杂志上发表的一项研究，发现长期饮用无咖啡因的高糖可乐饮料会加重小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生，而且这种影响依赖于肠道菌群的存在。进一步的调查揭示，高糖可乐饮料会改变肠道菌群的组成，增加产生促炎因子的致炎性Th17细胞的数量。高糖的摄入具有相似的毒性效应，而咖啡因能够限制致病性的淋巴细胞向中枢神经系统的浸润而抑制这种毒性效应。
长期饮用无咖啡因的高糖可乐加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生
过去一个多世纪里，可乐的出现显著改变了世界各地的饮食组成。研究人员采用实验性自身免疫性脑脊髓炎的小鼠模型，评估了几种最常见的高糖可乐对自身免疫性疾病发生的影响，包括普通可口可乐、无咖啡因可口可乐、普通百事可乐、无咖啡因百事可乐和无糖可口可乐。
小鼠连续8周自由摄入可乐饮料后，研究人员通过实验诱导小鼠自身免疫性脑脊髓炎。结果显示，长期饮用无咖啡因可口可乐和无咖啡因百事可乐与饮水对照组相比，显著加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病，表现为炎症性淋巴细胞向中枢神经系统的浸润增加以及更加严重的神经髓鞘脱失。然而，普通可口可乐、普通百事可乐和无糖可口可乐则没有明显的影响。研究人员有进一步限制了每天可乐饮料的摄入量，每天每只小鼠5毫升，结果发现无咖啡因可口可乐和无咖啡因百事可乐仍然可以在早期加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病。这些结果表明，长期饮用无咖啡因的高糖可乐会增加小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的风险。
无咖啡因高糖可乐在加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎的过程中Th17细胞的致病作用
Th17细胞通过产生促炎症的细胞因子在实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病中发挥关键作用。Th17细胞产生的促炎因子IL-17A、GM-CSF和IFN-γ等可直接诱导发病，也可招募中性粒细胞和巨噬细胞导致髓鞘破坏。为了研究无咖啡因高糖可乐是否调节这些细胞加剧疾病发生，研究人员分离了中枢神经系统的淋巴细胞和腹股沟淋巴结，检测了Th17细胞的水平。结果显示，无咖啡因高糖可乐的摄入使得中枢神经系统浸润的促炎性的Th17细胞水平显著上升，而其它组没有变化。令人惊讶的是，无咖啡因高糖可乐的摄入使得腹股沟淋巴结中的Th17细胞数目也显著上升，表明这些饮料潜在的有害性。淋巴结中调节T细胞可通过抑制Th17细胞的功能而抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病，研究人员又检测了淋巴结中调节T细胞的百分比，发现各组之间并没有显著的差异。这些结果表明高糖可乐饮料特异性的增强Th17反应而不影响调节T细胞的百分比。
为了进一步验证IL-17A在致病过程中的作用，研究人员通过中和抗体阻断IL-17A的功能，结果显示阻断IL-17A的功能可以显著改善实验性自身免疫性疾病的发生，而无咖啡因高糖可乐饮料对于疾病恶化的促进作用也消失了。总的来说，无咖啡因高糖可乐饮料在加重实验性自身免疫性脑脊髓炎发病的过程中，Th17细胞发挥了关键作用。
高糖可乐饮料改变肠道菌群的组成
肠道菌群对Th17细胞的分化发育和实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病有着深远的影响，而饮食模式可以改变肠道菌群的组成。研究发现，所有的可乐饮料都能显著改变肠道菌群的组成.高糖可乐饮料的摄入导致埃希氏菌属、小螺菌属、丁酸球菌属、粪球菌属、脱硫弧菌属、臭气杆菌属和瘤胃球菌属的细菌数量显著增多，也有一些其它细菌显著减少。具体来说，饮用高糖可乐饮料的小鼠肠道中大肠杆菌、舍氏小螺菌、盲肠丁酸球菌、脱硫弧菌C21_C20和活泼瘤胃球菌的数量显著增多。这些数据表明，高糖可乐饮料的摄入选择性的影响特定的肠道细菌。在这些显著增加的肠道细菌中，大肠杆菌可导致慢性结肠炎和Th17反应，瘤胃球菌可以促进肠系膜淋巴结中促炎症的IL-17的表达。与肠道菌群结构的改变一致，高糖可乐饮料的摄入也导致肠道Th17反应的显著增加，此外，这些小鼠脾脏的Th17细胞水平也显著升高。而饮用无糖可口可乐的小鼠肠道和脾脏中的Th17细胞水平没有明显变化。这些结果进一步表明高糖可乐饮料在刺激Th17反应中的有害作用。
无咖啡因高糖可乐的疾病促进作用依赖于肠道菌群的存在
为了研究肠道菌群在无咖啡因高糖可乐促进实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生过程中的作用，研究人员在进行实验性自身免疫性脑脊髓炎疾病诱导以前通过抗生素清除了小鼠肠道菌群。清除肠道菌群后，小鼠对实验性自身免疫性疾病的易感性明显降低。此外，在没有肠道菌群存在的情况下，所有可乐饮料也不再表现出对实验性自身免疫性脑脊髓炎的促进作用，这些结果表明高糖可乐饮料对实验性自身免疫性脑脊髓炎的促进作用需要肠道菌群的存在。
为了进一步验证高糖可乐饮料诱导的肠道菌群的改变与实验性自身免疫性疾病加剧有关，研究人员收集了饮用不同可乐饮料的小鼠的粪便细菌，并移植到事先经过抗生素清除了肠道菌群的小鼠中。结果发现，饮用无咖啡因高糖可乐饮料的小鼠的粪便细菌也可以加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生，同时这些小鼠的Th17反应也显著升高。这些结果表明高糖可乐饮料通过改变小鼠的肠道菌群来加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病。
高蔗糖的摄入加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病
上面这些高糖可乐饮料都含有高浓度的蔗糖（10-11% w/v），所有高糖可乐对于肠道菌群和IL-17的影响模式都是相似的，但是无蔗糖添加的无糖可口可乐对其影响却不一样。因此，研究人员又观察了纯的高蔗糖溶液（10% w/v）对这一过程的影响。与无咖啡因的高糖可乐饮料一样，10%的蔗糖溶液也加剧了实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生，而且与无咖啡因高糖可乐饮料之间没有显著差异，表明高蔗糖是这些饮料中的主要有害成分。此外，10%的蔗糖溶液也使得中枢神经系统和腹股沟淋巴结中的Th17反应显著增强。肠道菌群分析表明10%的蔗糖溶液导致了与高糖可乐饮料类似的肠道菌群改变。清除肠道菌群也能消除高蔗糖溶液的有害作用，而移植饮用高蔗糖溶液小鼠的粪便也能增加实验性自身免疫性脑脊髓炎的易感性，肠腔Th17水平也轻微的增加。
蔗糖在小肠中被消化分解为果糖和葡萄糖，葡萄糖能够刺激细菌ATP的产生，而肠腔中的ATP能够促进固有层Th17细胞分化，进而促进结肠炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生。研究人员检测了小鼠饮用各种不同可乐饮料和10%蔗糖溶液后肠腔中的ATP水平，结果显示，饮用高糖可乐饮料和10%蔗糖溶液会显著增加肠腔中的ATP水平，而无糖可乐不会。清除肠道细菌几乎清除肠腔中的所有ATP，而且抑制高糖诱导的ATP升高。这些结果表明高蔗糖以肠道菌群依赖的方式增加肠腔中的ATP。确实如此，重建肠道菌群可以恢复抗生素清除了肠道菌群的小鼠肠腔中的ATP水平。尽管如此，将饮用高糖可乐饮料和10%蔗糖溶液小鼠的粪便细菌移植给抗生素处理的小鼠，与饮水组相比并不能提高肠腔ATP的产生。这说明高蔗糖可能肠道菌群依赖的方式直接刺激ATP的释放，而不是通过增加产生ATP的细菌。至于ATP的升高是否参与加剧实验性自身免疫性疾病的发病仍需进一步的研究。
总的来说，这些结果揭示高糖可乐饮料中的蔗糖改变肠道菌群的组成，增加Th17细胞反应，进而增加实验性自身免疫性疾病的发病风险。
咖啡因可抑制蔗糖的有害作用
虽然，所有的高糖可乐饮料都改变了肠道菌群的组成，增强了外周Th17细胞反应，但是有趣的是，只有无咖啡因的高糖可乐才会加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病。这引起了研究人员对于可乐中的咖啡因的兴趣。
有研究表明咖啡因能够通过抑制炎症性的淋巴细胞向中枢神经系统的浸润在延缓实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病和减轻疾病的严重程度中发挥着保护作用。这说明普通可乐中的咖啡因可能缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病，消除高蔗糖的有害作用。研究人员往无咖啡因可口可乐中重新添加咖啡因（0.1 mg/ml），然后检测其对实验性自身免疫性脑脊髓炎发病的影响，结果显示咖啡因的加入减轻了疾病的严重程度。
为进一步研究咖啡因对高蔗糖有害作用的影响，研究人员在10%的蔗糖溶液中添加0.1 mg/ml的咖啡因，并与10%的纯蔗糖溶液进行对比。与预期的一致，咖啡因的加入明显延缓了疾病的发病，减轻了疾病的严重程度。虽然，咖啡因不能改变高蔗糖导致的外周Th17细胞的水平，但是浸润到中枢神经系统的炎症性淋巴细胞水平却明显减少。总的来说，咖啡因通过减少浸润到中枢神经系统的炎症性淋巴细胞的水平而不改变外周Th17反应来消除蔗糖的有害作用。
总而言之，可乐饮料中的高糖成分通过影响肠道菌群的组成，促进Th17细胞免疫反应，咖啡因则可以抑制炎症性淋巴细胞向中枢神经系统的浸润。因此，无咖啡因的高糖可乐饮料会通过促进炎症性淋巴细胞向中枢神经系统的浸润，破坏髓鞘功能，加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病。这些发现也为饮食导致的肠道菌群改变作为自身免疫性疾病的发病原因提供了强有了的证据。
也许有人认为，那我们不喝无咖啡因的可乐，而选择那些普通的可乐就好啦。但是，我们仍然不能忽视可乐中的高糖成分对于肠道菌群平衡的破坏作用以及将来可能带来的健康隐患。那么，你还会继续肆无忌惮的喝可乐吗？