阿来替尼药物不良反应及其综合管理
在临床实践中，药物不良反应的管理，尤其是对特殊不良反应的管理十分重要。第二代的间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿来替尼目前已在国内上市2年，单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
阿来替尼为ALK阳性NSCLC患者带来了非常好的获益，同时安全性良好。Ⅲ期ALEX研究显示[1]，相比克唑替尼，阿来替尼用于一线治疗，能够显著延长患者的无进展生存期（PFS），降低57%的疾病进展或死亡风险（中位PFS：34.8 vs 10.9个月，HR=0.43,P＜0.0001）。同时带来了具有临床意义的总生存期（OS）的改善（HR=0.67，P=0.0376），5年OS达到62.5%。
ALEX研究最终PFS数据
ALEX研究更新的OS生存曲线
ALEX研究意向治疗人群的OS率
要做好不良反应的管理，首先我们要熟悉药物的不良反应。数据显示[2]，大约928例患者在临床试验中接受了阿来替尼治疗，最常见的药物不良反应（≥20%）包括便秘（36%）、水肿（34%，包括外周水肿、全身水肿、眼睑水肿、眶周水肿）、肌痛（ 31%，包括肌痛和肌肉骨骼疼痛）、恶心（22%）、胆红素升高（21%，包括血胆红素升高、高胆红素血症和结合胆红素升高）、贫血（20%，包括贫血和血红蛋白降低）和皮疹（20%，包括皮疹、斑丘疹、痤疮样皮炎、红斑、全身皮疹、丘疹样皮疹、瘙痒性皮疹和斑状皮疹）。
接下来我们再来看下阿来替尼的一些特定不良反应。
间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎
来自3项临床试验（NP28761、NP28673、ALEX）的数据显示，405例接受阿来替尼治疗的患者中有1例患者（0.2%）发生了一起3级间质性肺病事件，并导致患者退出治疗。在Ⅲ期ALEX研究中，接受阿来替尼治疗的患者没有发生3或4级间质性肺病/非感染性肺炎，接受克唑替尼治疗的患者中发生率为2.0%。在所有临床试验中尚未报告间质性肺病致死性病例。
肝毒性
来自3项临床试验（NP28761、NP28673、ALEX）的数据显示，分别有15%和14%接受阿来替尼治疗的患者报告了天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的不良反应。大多数事件为1和2级，各有3.7%的患者报告了≥3级的AST或ALT升高事件。这些事件一般在治疗最初3个月内发生，通常为一过性，并在暂停阿来替尼治疗（分别有1.5%和3.0%的患者）或降低剂量（分别有2.2%和1.2%）后恢复。分别有1.2%和1.5%的患者因AST升高和ALT升高而停药。Ⅲ期ALEX研究中，在接受阿来替尼治疗的患者中各有5%的患者发生3或4级ALT或AST升高，接受克唑替尼的患者中分别有15%和11%。
另外在3项临床试验中，18%接受阿来替尼治疗的患者报告了胆红素升高的不良反应。大多数事件为1和2级；3.2%的患者报告3级事件。这些事件一般在治疗最初3个月内发生，通常为一过性，且多数事件在剂量调整后恢复。
心动过缓
来自3项临床试验（NP28761、NP28673、ALEX）的数据显示，8.9%接受阿来替尼治疗的患者报告了1或2级心动过缓，没有患者发生3级事件。没有患者因为心动过缓停药。
重度肌痛和肌酸磷酸激酶（CPK）升高
来自3项临床试验（NP28761、NP28673、ALEX）的数据显示，28%接受阿来替尼治疗的患者报告了肌痛，包括肌痛事件（22%）和肌肉骨骼疼痛（7.4%）。多数事件为1或2级，3 例患者（0.7%）发生 3 级事件。仅2例患者（0.5%）因不良事件需要调整阿来替尼的剂量；没有患者因为肌痛事件退出阿来替尼治疗。
362例具有CPK实验室数据的患者中，43%的患者发生CPK升高，3级CPK升高的发生率为3.7%，至3级CPK升高发生时间的中位数为14天。3.2%的患者因CPK升高而调整剂量；没有患者因为CPK升高退出阿来替尼治疗。关键性Ⅲ期ALEX研究中，尚无重度肌痛的报告； 接受阿来替尼治疗的患者和接受克唑替尼治疗的患者分别有2.6%和1.3%报告3级CPK升高；至发生3级CPK升高发生时间的中位数分别为27.5天和369天。
胃肠道反应
阿来替尼最常报告的胃肠道反应为便秘（35%）、恶心（19%）、腹泻（16%）及呕吐（11%）。多数事件的严重程度为轻度或中度；报告的3级事件包括腹泻（0.7%）、恶心（0.5%）及呕吐（0.2%）。这些事件没有导致患者退出阿来替尼治疗。在上述3项临床试验中，至便秘、恶心、腹泻和/或呕吐事件的发生时间的中位数为21天。在完成第1个月的治疗后，这些事件的发生频率降低。关键性Ⅲ期ALEX研究中，阿来替尼组的1例患者（0.2%）发生4级恶心事件，克唑替尼组3级和4级恶心、呕吐及腹泻事件的发生率分别为3.3%、3.3%及2.0%。
熟悉了药物不良反应，接下来便是对不良反应的进行管理。在临床实践中，需要对药物不良反应进行监测，同时做好患者教育，让患者于临床医生加强沟通，及时发现并进行处理，通过剂量调整及对症处理能够有效控制相关不良反应。下表汇总了针对阿来替尼特定不良反应的剂量调整建议。
针对特定药物不良反应的剂量调整建议
其实对于每一个药物，在药品说明书中均会进行非常详细的介绍，因此对于临床医生或患者而言，如果想要非常细致的去了解一个药物，药品说明书必不可少。对于阿来替尼，您是否足够了解呢？如果想了解更多，不妨通过药物说明书再去细致地了解一下。
1. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Ann Oncol, 2020, 31(8):1056-1064.
2.Zhou CC, Kim SW, Reungwetwattana T, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer(ALESIA): a randomised phase 3 study[J]. Lancet Respir Med, 2019, 7(5):437-446.
3. 盐酸阿来替尼胶囊说明书。https://www.roche.com.cn/content/dam/rochexx/roche-com-cn/roche_china/zh_CN/pdf-instructions/23_YansuanAlaitini_Delpharm_20200522.pdf
排版编辑：Hannah