c-MET抑制剂单药治疗晚期肝癌有失有得，联合免疫或是一条出路
肝癌患者中，c-MET基因突变的概率约5%。一般来说，当患者对先前的治疗耐药后，是极有可能发生c-MET突变的。 目前，在肝癌c-MET靶点靶向治疗领域，已有两款选择性MET抑制剂Tivantinib和Tepotinib以及非选择性MET抑制剂卡博替尼爆出了数据，迈出了重要性的一步。
c-MET抑制剂Tepotinib疗效惊艳，
肝癌一二线均有突破！
Tepotinib是全球首个获批上市的口服MET抑制剂，用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。除了在肺癌领域的成就，其在肝癌领域无论是一线或二线都显示出了不错的疗效。
在一项Tepotinib对比索拉非尼一线治疗亚洲晚期肝癌患者的II期临床研究中，相比索拉非尼，Tepotinib显著延长了主要终点TTP（至疾病进展时间，2.9 vs 1.4个月，P=0.0043）和患者的无进展生存（2.8 vs 1.4个月，P=0.0229）；同时也改善了总生存（9.3 vs 8.6个月，P=0.3039），尽管没有统计学意义。可以看出，在MET+的亚洲晚期肝癌患者中，tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS，并且安全性可以接受。
在一项Tepotinib二线治疗索拉非尼无效MET+晚期肝癌的多中心单臂II期试验中，63.3%的患者（31/49例）12周时仍处于无进展生存，中位PFS为3.4个月（95%，2.8-4.2）。疗效方面，1例患者出现完全缓解，3例患者出现部分缓解，有效率ORR为8.2%（4/49）。中位总生存为5.6个月。研究提示tepotinib对于经治的MET+的晚期肝细胞肝癌患者具有抗肿瘤活性，且耐受性尚可。
Tivantinib二线治疗MET高表达HCC失利
Tivantinib是一种公认的MET抑制剂，它可能通过微管抑制抑制癌细胞的活力，而不考虑MET的激活。在之前的一项Ⅱ期试验中，对于晚期HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者，接受tivantinib二线治疗（360 mg每天两次，然后240mg每天两次）与安慰剂相比，MET高表达（MET-高）亚组患者的中位数进展时间得到延长（2.7个月 vs. 1.4个月; p = 0.03）。基于这项研究结果，开展了III期临床研究，所有患者口服Tivantinib (120 mg，每日2次)或安慰剂治疗。但是，遗憾的是，研究取得了阴性结果，与安慰剂相比，Tivantinib并没有改善总生存期[8.4个月vs 9.1个月，HR=0.97;P = 0.81)。
METIV-HCC研究是首个在筛选过程中使用生物标志物进行的III期试验，因此只有MET高表达的HCC患者才能入选。试验纳入前要求活检结果，这意味入组人员为全身状况较好的可以接受活检的患者。部分MET高表达晚期HCC患者疾病进展迅速，可能已被排除在METIV-HCC研究之外。两者安慰剂组生存期差异也侧面验证了这一可能性。
本III期试验阴性结果的另一个可能的解释是MET的表达可能不是决定索拉非尼耐药的唯一因素，而抑制其他通路，如VEGF通路，可能是充分发挥致癌作用的必要条件。如上所述，多靶点抑制剂卡博替尼的III期临床试验获得了阳性结果，这可能支持这一假设。
多靶点激酶抑制剂卡博替尼，
已获批肝癌二线治疗
卡博替尼是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，已知靶点包括：MET、RET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、KIT 、AXL、FLT-3、TIE-2 、TRKB等。
III期CELESTIAL试验的结果。与安慰剂相比，使用卡博替尼治疗的总生存期（OS）提高了2.2个月。卡博替尼的中位OS为10.2个月，安慰剂的中位OS为8.0个月，死亡风险降低24％（HR,0.76;P = .0049）。中位无进展生存期（PFS）为5.2个月，安慰剂的为1.9个月，疾病进展或死亡风险降低56％（HR,0.44; P <0.0001）。客观缓解率（ORR）为4％，安慰剂组为0.4％（P = .0086）。
近年来，免疫联合抗血管生成治疗逐渐兴起，在一个Ib期研究中，评估了卡博替尼联合阿替利珠单抗在实体瘤中的疗效，ORR为70%，1例患者完全缓解(CR)和6例患者部分缓解（PR）。目前该方案针对肝癌患者的III期研究正在开展中。
研究人员暂未确定Tivantinib或Tepotinib联合ICI是否能像抗血管生成药物那样发挥协同作用。但值得注意的是，与单独使用抗PD-1或MET抑制剂相比，联合使用抗PD-1可抑制肿瘤生长，延长生存期。这些结果强调了c-MET抑制剂与ICI联合治疗HCC可以有效诱导协同治疗效果的可能性。未来的研究应集中在优化c-MET抑制剂的抗肿瘤作用上。
参考资料：
The role of c-MET inhibitors in advanced hepatocellular carcinoma: now and future
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