优于赫赛汀的HER2阳性乳腺癌的靶向药物：TDM1
笑对人生 照亮黑暗
2013年2月22日，美国FDA批准TDM1用于以前接受过曲妥珠单抗和紫杉烷单独或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗。
2019年5月3日，美国FDA批准TDM1用于接受紫杉烷和曲妥珠单抗新辅助治疗后有残留的侵袭性疾病的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
商品名：Kadcyla
通用名：TDM1(曲妥珠单抗-美坦新偶联物)
靶点：HER-2
厂家：罗氏
规格：100mg/瓶或160mg/瓶
美国获批：2013年2月
获批适应症：乳腺癌
推荐剂量：每次3.6 mg/kg，每3周静脉注射一次。
TDM1是一种HER2靶向的抗体-药物结合物，抗体是曲妥珠单抗，小分子细胞毒素DM1是一种微管抑制剂。TDM1结合到HER2受体的第IV亚区，经历受体介导的内化和随后的溶酶体降解，导致细胞内释放含有DM1的细胞毒性分解代谢产物。DM1与微管蛋白的结合破坏细胞内的微管网络，导致细胞周期阻滞和凋亡细胞死亡。
临床数据
TDM1的疗效是在一项随机、多中心、开放标签试验EMILIA(NCT00829166)中评估的。试验共入组991例HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者。所有患者之前接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗，且在治疗期间或治疗后六个月内复发。
患者随机接受拉帕替尼(每次1250 mg，每日1次)+卡培他滨(每次1000 mg/m2，每21天的第1~14天每天两次）或TDM1（每次3.6 mg/kg，每21天的第1天静脉注射一次）治疗。
该研究的主要观察终点为无进展生存期(PFS)和总生存期（OS），次要观察终点为客观反应率（ORR）和持续反应时间（DOR）。
入组患者的人群特征为：中位年龄53岁，74%为白人，18%为亚洲人，5%为黑人。除5名患者外，其余均为女性。大多数患者(88%)在转移前接受过全身治疗。12%的患者之前只接受过新辅助治疗或辅助治疗，并在治疗后6个月内复发。
除一名患者外，所有患者在入组前均接受过曲妥珠单抗治疗。大约85%的患者在转移前接受了曲妥珠单抗治疗。99%以上的患者接受过紫杉烷类药物治疗，61%的患者接受过蒽环类药物治疗。
试验结果表明，两组患者（TDM1 VS 拉帕替尼+卡培他滨）的中位PFS为9.6个月 VS 6.4个月，中位OS为30.9个月 VS 25.1个月。ORR为43.6% VS 30.8%，中位DOR为12.6个月 VS 6.5个月。
不良反应
TDM1组最常见的不良反应有：恶心（40%）、疲劳（36%）、肌肉骨骼痛（36%）、出血（32%）、血小板减少（31%）、转氨酶增加（29%）、头痛（28%）、便秘（27%）、腹泻（24%）、鼻出血（23%）、周围神经病变（21%）、呕吐（19%）、腹痛（19%）、发热（19%）、关节痛（19%）、无力（18%）、咳嗽（18%）、口腔干燥症（17%）……
TDM1组最常见的3~4级不良反应有：血小板减少（15%）、转氨酶增加（8%）、贫血（4.1%）、低钾血症（2.7%）、疲劳（2.5%）、周围神经病变（2.2%）、肌肉骨骼痛（1.8%）、出血（1.8%）、腹泻（1.6%）……
TDM1组中<10%的患者出现了以下不良反应：消化不良(9%)、尿路感染(9%)、味觉障碍(8%)、嗜中性白血球减少症(7%)、外周水肿(7%)、瘙痒(6%)、高血压(5%)、碱性磷酸酶增加(4.7%)、视力模糊(4.5%)、结膜炎(3.9%)、干眼病(3.9%)、左心室功能障碍(1.8%)、输注相关反应(1.4%)、肺炎(1.2%)、门静脉高压(0.4%)。
TDM1组最常见的实验室异常数据有：AST升高（98%）、血小板计数减少（83%）、ALT升高（82%）、血红蛋白减少（60%）、中性粒细胞减少（39%）、血钾降低（33%）、胆红素升高（17%）。
TDM1组最常见的3级实验室异常数据有：血小板计数减少（14%）、AST升高（7%）、ALT升高（5%）、血红蛋白减少（4%）、中性粒细胞减少（3%）、血钾降低（3%）、胆红素升高（0.6%）。
TDM1组最常见的4级实验室异常数据有：血小板计数减少（3%）、血红蛋白减少（1%）、中性粒细胞减少（0.6%）、AST升高（0.5%）、ALT升高（0.2%）。
临床数据
KATHERINE (NCT01772472)是一项随机、多中心、开放标签的试验，研究对象为1486例HER2阳性的早期乳腺癌患者。患者之前接受过紫杉烷和曲妥珠单抗的新辅助治疗，且残留有乳腺和/或腋窝淋巴结的侵袭性肿瘤。
患者随机接受TDM1（每次3.6 mg/kg，每21天的第1天静脉注射一次）或曲妥珠单抗（每次6mg/kg，每21天的第1天静脉注射一次）治疗。持续治疗14个周期，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
本次试验的主要观察终点为无浸润性肿瘤复发生存期(IDFS)，次要观察终点为无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。
入组患者的人群特征为：平均年龄49岁，73%为白人，9%为亚洲人，6%为印第安人或阿拉斯加原住民，3%为黑人或非洲裔美国人。99.7%的患者为女性。
绝大多数患者(77%)接受了含蒽环类药物的新辅助化疗方案。20%的患者除了接受曲妥珠单抗治疗外，还接受了另一种HER2靶向药物治疗。94%的患者接受过帕妥珠单抗治疗。
试验结果表明，两组患者（TDM1 VS 曲妥珠单抗）中，达到3年IDFS的患者比例为88.3% VS 77%，达到3年DFS的患者比例为87.3% VS 76.9%。
不良反应
TDM1组最常见的不良反应有：疲劳（50%）、恶心（42%）、转氨酶增加（32%）、肌肉骨骼痛（30%）、血小板减少（29%）、出血（29%）、头痛（28%）、周围神经病变（28%）、关节痛（26%）、鼻出血（22%）、便秘（17%）、口腔炎（15%）、呕吐（15%）、肌痛（15%）……
TDM1组最常见的3~4级不良反应有：血小板减少（6%）、周围神经病变（1.6%）、转氨酶增加（1.5%）、贫血（1.1%）、疲劳（1.1%）、腹泻（0.8%）、肌肉骨骼痛（0.7%）、恶心（0.5%）、呕吐（0.5%）……
TDM1组中<10%的患者出现了以下不良反应：碱性磷酸酶增加(8%)、味觉障碍(8%)、呼吸困难(8%)、嗜中性白血球减少症(8%)、血胆红素增加(7%)、低钾血症(7%)、瘙痒(7%)、高血压(6%)、干眼病(4.5%)、消化不良(4.3%)、外周水肿(3.9%)、视力模糊(3.9%)、结膜炎(3.5%)、左心室功能障碍(3.0%)、药物过敏(2.7%)、输注相关反应(1.6%)、放射性肺炎(1.5%)、肺炎(1.1%)、皮疹(1.1%)、衰弱(0.4%)。
TDM1组最常见的实验室异常数据有：AST升高（79%）、ALT升高（55%）、血小板计数减少（51%）、血红蛋白减少（31%）、血钾降低（26%）、中性粒细胞减少（24%）、胆红素升高（12%）。
TDM1组最常见的3级实验室异常数据有：血小板计数减少（4%）、血钾降低（2%）、血红蛋白减少（1%）、中性粒细胞减少（1%）、AST升高（0.8%）、ALT升高（0.7%）。
TDM1组最常见的4级实验室异常数据有：血小板计数减少（2%）、血钾降低（0.5%）。
肝毒性
左心室功能障碍
胚胎毒性
肺毒性
输液相关反应、过敏反应
出血
血小板减少症
神经毒性
参考资料：
https://www.kadcyla.com
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