来那替尼：全球首个获批用于降低早期HER2阳性乳腺癌复发风险的靶向新药
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目前，在HER2阳性乳腺癌治疗中，化疗联合或序贯曲妥珠单抗（赫赛汀）辅助治疗是标准疗法，但停止曲妥珠单抗治疗后，仍有患者出现复发，从曲妥珠单抗一年方案治疗的后6个月至曲妥珠单抗完成后1年内复发可能性最高。
小贴士：关于赫赛汀可以复习一下文章《全面盘点已上市乳腺癌靶向治疗药物》
如下图所示，HERA研究表明，在经历了曲妥珠单抗治疗后的HER2阳性的早期乳腺癌患者，在11年后，仍有31%的患者面临复发或死亡事件。
2017年7月，美国FDA批准上市的来那替尼正是急需的新的治疗手段，用于降低早期HER2阳性乳腺癌复发风险。
商品名：Nerlynx
通用名：Neratinib
厂家：Puma Biotech
规格：40mg*126 Tablets（原研）、40mg*180 Tablets（仿制）
服用剂量：推荐剂量是240 mg（6片），每日口服一次，与食物同时服用，持续1年。严重肝功能损伤的患者起始剂量建议为80mg每天。
特别提示：在首次接受来那替尼治疗的前56天给予loperamide（易蒙停，4mg，前两周每日3次，之后每日2次），以预防严重腹泻。
HER2（human epidermal growth factor receptor-2）即人类表皮生长因子受体2基因，即c-erbB-2基因，定位于染色体17q12-21.32上，编码相对分子质量为185000的跨膜受体样蛋白，具有酪氨酸激酶活性。检测方法有免疫组化、FISH等。HER2是重要的乳腺癌预后判断因子，HER2阳性（过表达或扩增）的乳腺癌，其临床特点和生物学行为有特殊表现，治疗模式也与其他类型的乳腺癌有很大的区别。
来那替尼是一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，是全球唯一获批在曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌后进行强化辅助治疗的药品，用以减少疾病复发的风险。适用人群为完成标准曲妥珠单抗辅助治疗疾病未进展但存在高危因素的患者。
来那替尼作用靶点广泛而特异，可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物，在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼耐药后仍可以考虑来那替尼治疗。
即使HER2存在点突变时，使用来那替尼仍可获得较好的疗效。HER2除了发生扩增外，其基因也可以发生原发的突变，与继发突变一致。目前已经发现的HER2点突变有：G309A、L755S、del755–759、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I和R896C。细胞实验证明，上述突变均对来那替尼敏感。
NCT00878709是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究。2840名HER2阳性完成曲拓珠单抗辅助治疗两年内的早期乳腺癌患者随机入组来那替尼组（N=1420，每日口服来那替尼240mg）和安慰剂组（N=1420）。主要的疗效指标为iDFS（invasive disease-free survival）即侵袭性无瘤生存期，定义为从随机化日期到首次发生侵袭性复发(局部/区域、同侧或对侧乳腺癌)、远端复发或任何原因引起的死亡的时间，随访2年28天。
患者年龄中位数为52岁(23 - 83岁)，12%的患者年龄在65岁以上。大多数患者为白人(81%)，大多数患者(99.7%)的ECOG评分为0或1。57%的患者为激素受体阳性(定义为er阳性和/或PgR阳性)，24%的患者为结节阴性，47%的患者为1 - 3个结节阳性，30%的患者为4个或以上结节阳性。10%的患者患为I期，41%的患者为II期，31%的患者为III期。大多数患者(81%)在曲妥珠单抗治疗完成后一年内入组。
试验结果（上图）表明，在随访期内，来那替尼组有67（4.7%）例患者发生了复发事件，而安慰剂组有106（7.5%）例患者发生了复发事件。24个月内，来那替尼组94.2%的患者未发生复发事件，安慰剂组则为91.9%。相关的亚组分析数据如下图。
来那替尼组最常见的不良反应为：腹泻（95%）、恶心（43%）、腹痛（36%）、疲乏（27%）、呕吐（26%）、皮疹（18%）、口腔炎（14%）、肌肉痉挛（11%）、消化不良（10%）、ALT升高（9%）……
特别注意的是，腹泻的发生率非常高，其中40%的患者发生三级腹泻，四级腹泻的发生率为0.1%。重度腹泻一般发生在早期、持续时间短、没有导致严重并发症，且通过预处理可提高耐受性并减少重度腹泻的发生率和持续时间。
相关研究结果还提示，除了乳腺癌外，来那替尼在HER2突变的非小细胞肺癌、宫颈癌、胆道系统肿瘤以及唾液腺肿瘤中，均有明显的疗效，有患者肿瘤缩小超过30%，甚至有部分患者出现了肿瘤完全缓解。期待更多大规模的临床数据！
孟加拉碧康制药生产的Hernix是来那替尼在全球的首仿药，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。
图注：孟加拉Beacon仿制版来那替尼40mg*180
碧康制药由欧洲财团参与投资，是南亚地区唯一执行欧盟技术规范，并且在孟加拉两大证券交易所主板上市的大型制药企业，产品符合欧洲药典和美国药典标准，其药品的溶出度和生物利用率（影响药物吸收率因素）与原研正品几近相同，非一般仿制药厂可比。
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