最新质子vs光子对比研究：质子同步化疗可减少局部晚期肿瘤患者2/3非计划性入院相关不良事件
同步放化疗是多种局部晚期肿瘤的标准治疗方案，包括肺癌、胶质瘤、头颈部肿瘤及食管癌等。但同步放化疗可引发多种并发症，如口腔黏膜炎、食管炎、恶心、呕吐、体重明显降低以及放射诱导性肺损伤，导致非计划性入院、急诊治疗及治疗中断，严重影响治疗效果和患者体力状况。
随着技术进步及设备成本的逐渐降低，质子治疗的应用正在逐步增多，目前多应用于儿童肿瘤、颅底肿瘤及原发性肝癌等的治疗。尽管质子同步化疗可潜在减少治疗相关毒性反应，但鉴于质子同步化疗与光子同步化疗的对比数据非常有限，质子治疗在同步放化疗中的作用仍有待进一步探究。
日前，来自美国宾夕法尼亚大学放射肿瘤学系等机构的研究人员开展了回顾性、非随机效用对比研究，比较了接受质子同步化疗与光子同步化疗患者的毒性反应及疗效。研究显示，质子治疗可减少2/3的非计划性入院相关不良事件，并且无病生存率和总生存率与光子同步化疗相似。原文将于2019年12月在线发表于《JAMA Oncology》杂志上。
研究纳入了宾夕法尼亚大学健康系统中于2011年1月1日至2016年12月31日接受质子或光子同步化疗的非转移性肿瘤成年患者(≥18岁)。研究的主要终点为开始治疗90天内发生的≥3级CTCAEv4(不良事件通用术语标准)不良事件，即可能需要非计划性入院的严重不良事件。次要终点包括治疗期间ECOG体力状况下降、开始治疗90天内发生的≥2级CTCAEv4不良事件(即日常工具性活动受限)、无病生存率以及总生存率。
研究选择开始治疗90天内发生的≥3级CTCAEv4不良事件的原因包括：1)大多数放化疗的早期不良事件发生于治疗90天内，多数事件在随后会得到解决或改善；2)放疗后发生的急性事件通常发生于这一时间段内；3)通常可接受将90天干预期作为肿瘤术后评估早期发病率和死亡率的时间段。
数据分析工作于2018年10月15日至2019年2月1日开展。研究人员应用逆向评分加权的修正Poisson回归模型建立不良事件结果模型，应用加权Cox比例风险回归模型分析患者生存情况，并通过集成机器学习方法估算倾向得分。
研究最终共纳入1483例接受放化疗的成年患者，男性935例(63.0%)，女性548例(37%)；其中391例接受质子治疗，1092例接受光子放疗，1016例(93.0%)接受光子调强放疗。肿瘤部位包括头颈部、肺、脑部、食管/消化道、直肠及胰腺等。患者的中位年龄为62岁(18~93岁)，质子治疗组患者的年龄显著高于光子放疗组(66岁 vs 61岁)，并具有更高的年龄调整前Charlson-Deyo共病症指数得分。两组患者的基线≥2级毒性反应发生率和ECOG体力状况相似。质子治疗组的靶区外组织总体剂量更低(14.1 vs 19.1 cGy/cc×106)，两组的计划靶区总体剂量无显著差异(32.9 vs 33.5 cGy/cc×107)。
质子治疗组共发生45例治疗90天内≥3级CTCAEv4不良事件，光子放疗组共有301例。在倾向得分加权分析中，质子放化疗患者的90天≥3级急性不良事件发生率显著低于光子放化疗患者(11.5% vs 27.6%)；出现ECOG体力状况评分降低的质子放化疗患者显著少于光子放化疗患者(145例 vs 434例)；质子放化疗患者的90天≥2级急性不良事件发生率同样显著低于光子放化疗患者(74.2% vs 84.8%)。
质子治疗组的中位随访时间为3.7年(0.1~6.5年)，光子放疗组为4.2年(0.1~5.9年)。质子治疗组患者1年和3年无病生存率分别为70.0%和45.9%；光子放疗组患者1年和3年无病生存率分别为67.3%和48.5%；倾向评分加权的Cox比例风险回归模型显示，两组的无病生存率无显著差异。质子治疗组患者1年和3年总生存率分别为83.0%和56.2%；光子放疗组患者1年和3年总生存率分别为81.1%和57.9%；两组的总生存率无显著差异。
研究人员额外进行了敏感性分析(sensitivity analysis)，以评估未统计的干扰因子对结果的影响，如患者的身体虚弱程度对治疗90天内≥3级CTCAEv4不良事件原始结果的影响。分析显示，若改变研究的总体结果，患者的身体虚弱程度需在两组间存在极大的不平衡。例如，假设因身体虚弱发生非计划性入院的相对危险值(RR)为2.00，那么光子放疗组未统计的干扰因子的流行率(prevalence)需达到质子治疗组的200%，以消除两组结果的统计学差异。
研究显示，与光子放疗相比，质子治疗减少了近2/3的与非计划性入院相关的治疗90天内严重不良事件，患者ECOG体力状况下降程度更小，并且对患者日常工具性活动的影响也更小。两组患者的无病生存率或总生存率无显著差异。
该研究对于今后的研究具有三个重要提示作用。首先，质子治疗具有更小的毒性反应并且对患者体力的影响更小，可能通过降低入院费用及提高患者和照护者的生活质量抵消掉质子治疗高昂的前期成本。其次，质子治疗较低的毒性反应为探索质子治疗与系统性治疗联合治疗和/或剂量递增治疗的临床试验提供了可能，可进一步提高患者的生存率。第三，在该研究中，质子治疗组伴有更多共病症的年龄较大患者的比例更大，并且毒性反应更少，显示年长的患者能够耐受这种更高效的联合治疗方式。今后的质子放化疗临床试验可放宽对年长或身体较弱患者的限制，这些患者在既往的联合治疗试验中往往被排除在外。
总体来说，质子治疗的患者不良事件发生率更低，可进一步加强放化疗的治疗效果并且/或者拓宽了临床试验的纳入标准。仍需开展比较质子与光子放化疗的前瞻性临床试验进一步验证已取得的研究结果。（质子中国 编译报道）