质子FLASH：使用临床系统进行小动物质子FLASH照射的实验装置
放射治疗是癌症治疗的重要手段之一，而保护正常组织免受照射诱导的毒性反应是放射治疗中的一个主要问题。最近的相关体内研究表明，与总剂量相同的常规剂量率照射相比，以短脉冲(500 ms)超高剂量率(40 Gy/s以上)照射的电子束放射治疗能使正常组织得到更好的保护。
随着新的照射技术的出现，人们对超高剂量率照射及其对癌症治疗的影响越来越感兴趣。使用传统放射治疗技术的体外细胞存活率的研究，如采用FFF模式束流,或更具挑战性的激光加速器系统或超高能量电子束，其研究结果显示超高剂量率照射和常规剂量率照射之间没有明显的差异。然而，前期相关体内实验表明，在改变照射剂量率时结果会存在显著差异。例如，给予小鼠胸腔4.5 Mev的短脉冲单次照射，40 Gy/s以上的超高剂量率照射相比于常规剂量率照射展现出更少的诱导肺纤维化。
日前，来自巴黎文理研究大学居里研究院的研究人员对在临床中心用质子束对小动物进行超高剂量率照射的生物学研究的装置进行了介绍，并描述了这个实验研究所必需的剂量和技术方面的要求。原文发表于INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION ONCOLOGY BIOLOGY PHYSICS杂志。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。
研究人员所采用的照射装置是一个能量为230 Mev的IBA质子回旋加速器，产生的质子束流被分别传送到2个被动散射型的水平固定治疗室和一个治疗头配有喷嘴的旋转机架。第一次在体内的放射生物学实验需要照射一个12 mm×12 mm的均匀射野，并将20 Gy的剂量在不到半秒的时间内完全投照到一只老鼠的肺部，这对现有的散射型和笔形扫描束流来说是非常有挑战性的。因此，研究人员开发了一种特殊的被动散射装置，该装置使一个初始窄单能质子束通过一个薄的扁平箔散射器时可扩展成更宽的束流。
图1. 质子FLASH照射用束线装置：左侧是用于超高剂量率实验的实验区域，包含射程调制器、射程移位器及散射器；右侧是治疗室，由一堵混凝土墙将实验区与治疗室隔开。
研究人员第一次实验所选择的实验区域和用于构造束流的束线部分如图1所示。由于传统的质子照射技术，其治疗时间通常较长，远远超过几秒钟。基于该原因，研究人员设计并制造了一个用三维打印机(Mark One, Markforged)打印的塑料脊过滤器，该过滤器用于一个特定能量的布拉格峰。研究人员对扩展布拉格峰区域的FLASH效应进行了研究和测量，并对水中横向和深度剂量的均匀性进行了验证。
研究人员使用PTW 31010电离室进行了相关校准和测量，且在测量前已在法国国家计量研究所用Co60射线进行了水中吸收剂量校准。该电离室的极化效应和复合效应均低于0.3%，且扩展布拉格峰和布拉格峰条件下的束流品质校准因子分别为1.029和1.028。
为确定特定位置的相对剂量并建立上游监测电离室的测量值与剂量之间的相互关系，研究人员比较了几种不同类型的质子相对剂量测量方法：1)EBT3胶片，EPSON10000XL扫描仪；2)IBA CC01电离室，+300 V极化电压；3)PTW60019 金刚石探测器，无外加偏压；4)带有电荷耦合器件闪烁屏LYNX相机。研究人员在0.25~20 Gy的剂量范围内独立测量和评价了束流监测电离室和其他探测器(闪烁屏CCD相机、金刚石探测器和CC01电离室)的剂量线性度，40 Gy/s剂量率下对应的照射时间为6~500 ms。
为了使用平行板电离室作为剂量监测系统，目前位于下游的临床监测系统的读数电子设备必须与改进的快速束流截止电路的新电离室相连。事实上，目前基于现场总线协议的截止系统速度太慢，无法进行FLASH实验。研究人员开发了新的电路系统，将电流环路直接连接到束流电流调节单元，而不是使用现场总线协议。这个系统允许的截止时间小于1 ms，比以前的系统快了20倍。
研究人员通过建立和比较2种不同束流能量和沿束流线3个位置的校准曲线，研究了EBT3胶片的能量和剂量率依赖性。装置包括临床治疗室等中心的一个138 MeV 扩展布拉格峰和198 MeV原始布拉格峰，以及实验区的一个198 MeV原始布拉格峰。在每个装置区，将EBT3胶片放置在探测器的测量位置，并进行不同剂量水平的照射。辐射剂量由交叉校准的电离室确定，然后绘制成相应胶片光学密度的响应函数，并根据相关拟合函数对校准曲线进行拟合，并使用Matlab和非线性最小二乘法对参数进行了优化。
研究人员利用Gate7.0-Geant4.9.6蒙卡平台(20)进行了蒙特卡罗模拟，以模拟质子束沿束流线的剂量分布。蒙特卡罗模拟的结果通过在空气中使用荧光探测器测量的结果或在水中使用CC01电离室测量的结果来验证。研究人员优化了束流入口处的能散模拟参数，使模拟布拉格峰的80%宽度与水中测量值相匹配，并利用垂直于束流中轴线沿束流线不同位置放置的Gafchromic胶片来评估束流的能散度、发射度和光斑大小。
研究人员开发了一种创新的离线样本校准系统，包含一个可调节的支架(麻醉的小动物可以固定在上面)和一个数码相机。如图2所示，相机捕获的图像首先需要被调整以匹配辐射场，然后使用固定装置将身体的照射部分对准在相机轴上。在进行2维手动校直后，固定装置可与支架分离，然后在实验区内相同的支架上重新校直。小动物定位系统的验证是通过研究质子束穿过一个12 mm2的正方形黄铜孔到达一个小鼠的胸部，使用EBT3胶片测量质子束射野，并与孔径图像进行比较。通过在定位系统上移除和重新定位小鼠6次来研究定位重现性，并通过获得kV级X射线图像来量化位移。
图2. 离线动物固定和准直系统，包括相机、可调支架和用于照射的光圈。
常规剂量率与超高剂量率下的照射在探测器的响应曲线之间没有观察到明显的差异，如图3(a)所示。然而，在比较质子束扩展布拉格峰(SOBP)和原始布拉格峰的剂量响应曲线时，观察到了更显著的差异(相当宽的1-sigma置信界限)，如图3(b)所示。
图3. (a)198 MeV能量下布拉格峰(BP)不同剂量率的剂量-响应曲线;(b)不同质子束能量在常规剂量率下的剂量响应曲线(138 MeV能量扩展布拉格峰和198 MeV能量布拉格峰)。
图4(a)展示了100 Mev、138 Mev和155 Mev三组束流能量的水中深度剂量曲线的测量值和模拟计算值的对比结果，可以观察到二者具有极好的一致性。实验得到的射程和模拟得到的射程(定义在最大剂量值的远端90%处)和调制宽度(定义在95%剂量值的近端和远端之间的距离)之间的平均绝对差为0.5±0.4和-0.8±0.5毫米。在这些模拟的基础上，研究人员设计了散射体(厚0.1 mm，面积5×9 mm2的椭圆铅盘)和准直器以适应特定的束流发射度，从而满足Flash实验的要求。图4(b)展示了散射调整前后的束流横向剂量分布。原束流被调制成在照射点处形成12×12 mm2的散射束流，在最大剂量水平下的平坦度为±5%。该散射系统使剂量率下降了25%，但仍达到了实验所需的40 Gy/s剂量率。
图4.(a)100 Mev、138 Mev和155 Mev扩展布拉格峰的蒙特卡罗模拟和水箱测量的深度剂量曲线结果。(b)198 MeV质子束流在FLASH测量点处不经过散射体时的束流横向Profile和经过散射体后的散射束流的横向Profile。
图5比较了质子束流通过塑料脊型过滤器后深度剂量分布的测量值和模拟值，两者的结果吻合良好，并且SOBP的均匀性要好于3%。
图5.(a)3D打印出的RIFI，用于产生2 cm宽的扩展布拉格峰。RIFI与水箱之间的空气间隙为45 cm。(b)160 Mev质子束流经过RIFI后深度剂量分布的测量值和模拟值对比。
利用Gafchromic胶片测量，研究人员通过质子束射野与相机提供的孔径图像的重合来评估靶向剂量的传递效果。结果显示，理论的射野位置与质子实际照射位置之间的位移差在0.5 mm以内。此外，通过移除和再定位小鼠6次，并使用kV级X射线图像验证了小鼠肺的位置再现性，计算结果显示小鼠肺位置与原始图像的平均偏差为0.3±0.2 mm。
研究人员主要探讨了使用临床质子治疗系统在小动物身上进行FLASH质子治疗所需的技术和剂量学方面的问题。在设计了一个单散射系统后，获得了非常好的剂量学特性和超过40 Gy/s的剂量率，满足了在小鼠上进行第一次FLASH质子照射实验的要求。此外，研究结果也表明在评价各种探测器的剂量率依赖性时，没有观察到探测器的响应曲线之间的显著差异。回旋加速器产生的质子笔形束扫描具有微脉冲结构和很高的平均剂量率，适合进行FLASH实验。但是，横向和深度方向扫描对FLASH效应的影响尚不清楚，需要开发在保持超高剂量率的同时进行大体积照射的解决方案。此外，质子FLASH照射的一个特别有趣的潜在临床应用是在治疗过程中移动肿瘤的处理。质子FLASH的超高剂量率照射和正常组织保护优势将会为降低辐射毒性反应开辟新的前景。(质子中国 编辑报道)
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