六大PD-(L)1抢占小细胞肺癌，君实联手和记黄埔推出最强方案：拓益+索凡替尼，靶免联合试验火热招募中，名额有限，报名从速！
前言
小细胞肺癌是一种非常特殊的肺癌，通常都是在发生转移时才被确诊，治疗很棘手。小细胞肺癌对放、化疗较为敏感，初期缓解率较高。以往只能采取放化疗。然而，患者极易发生继发性耐药，几个月内肿瘤就会卷土重来。自2019年Tecentriq（atezolizumab）、IMFINZIN（durvalumab）与卡铂和依托泊苷（化疗）联合用药，用于成人广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的初始（一线）治疗获得成功，成为20多年来首个为广泛期SCLC患者带来生存突破的新方案。至此，以免疫为原点，多个进口或国产PD1方案纷纷献出绝技，上阵一搏，今天盘点六大免疫药物的小细胞肺癌的奋战史! 集思广益，攻坚克难！
一
KEYNOTE-604：
帕博利珠单抗（K药）+EP一线挑战惜败
Keynote604研究是一项随机双盲的3期临床研究，纳入了之前未经治疗的广泛性小细胞肺癌患者，并且没有未经治疗的中枢神经系统转移。患者随机按照1：1比例分配到帕博利珠单抗200mg,每三周一次或者安慰剂（生理盐水）35个周期加上4个周期的标准剂量的EP化疗。最终，453位患者被随机化，228个患者中的223个被分配到帕博利珠单抗+EP组，225个患者中的222个被分配到安慰剂+EP组。主要研究终点为PFS和OS。
在中位随访13.5个月的中期分析中显示，帕博利珠单抗+EP组可明显改善ITT人群中的PFS，分别为4.5个月对比4.3个月，（HR 0.75 [95% CI 0.61-0.91], P = 0.0023）。但在最终分析时显示，，帕博利珠单抗+EP虽然在ITT人群中延长了总生存OS时间，10.8个月对比9.7个月，但没有达到统计学差异！（HR 0.80 [95% CI 0.64-0.98], P = 0.0164)。ORR为71%：62%、DOR为4.2个月：3.7个月。3-4级不良反应是77% vs 75%，5级以上不良反应是6%：5%, 联合组与单纯化疗组因治疗导致治疗终止的发生率分别为15% vs 6%。具体数据呈现和分析将在ASCO 口头呈现。
对于K药在小细胞肺癌的OS失利，是比较让人吃惊的。因为在604研究前，I药和T药的CASPIAN研究和IMPOWER133研究以相同的化免联合方式获得了广泛期小细胞肺癌一线的成功。FDA批准+NHMP批准+NCCN指南推荐，已经打造了晚期小细胞肺癌化免联合的一线新天地。
二
CASPIAN 研究：
度伐利尤单抗+EP一线挑战亚洲人群OS14.8个月！创历史新高度
在CASPIAN研究中纳入的未接受过治疗的广泛期SCLC患者，接受Durvalumab+化疗组或单纯化疗组治疗。研究结果在2019年WCLC会议上亮相，相比于化疗组，Durvalumab+化疗组将中位OS延长了2.7个月（10.3 vs 13个月，P=0.0047），降低了27%的死亡风险（HR=0.73）。两组的1年生存率分别为53.7% vs 39.8%，18个月生存率为33.9% vs 24.7%。ORR（客观缓解率）分别为67.9% vs 57.6%。Durvalumab+化疗的安全性良好，3-4级不良反应发生率与化疗组相似（61.5% vs 62.4%）。19年ESMO ASIA公布的该方案的亚洲人群数据显示，Durvalumab+化疗中位OS达可达14.8个月！打造小细胞肺癌的疗效新高度！
三
IMPOWER133研究：
阿替利珠单抗（T药）+EP获批国内小细胞一线适应症，成绩优异！
IMpower 133研究入组的既往未接受过治疗的广泛期SCLC患者被随机分配接受4个周期卡铂+依托泊苷+阿特朱单抗(1200 mg IV，第1天) 或单纯化疗组， 结果显示，联合治疗相较 单纯化疗组显著延长OS，两组的mOS分别为12.3 vs 10.3个月，HR 0.70 [95% CI 0.54–0.91; P = 0.0069]，两组的mPFS分别为5.2 vs 4.3个月，HR 0.77[95% CI 0.62–0.96; P = 0.017]， ORR为60.2% vs 64.4%；mDOR分别为4.2 vs 3.9个月，HR 0.70[95% CI 0.53–0.92]。两组患者接受后续治疗的比例相当，Atezo组 vs 安慰剂组分别有3.0%和7.4%的患者接受了后续免疫治疗。
四
ECOG-ACRIN EA5161研究：
纳武利尤单抗（O药）+EP一线挑战达到主要研究终点PFS
ECOG-ACRIN EA5161为随机对照Ⅱ期临床研究，旨在评估使用CE方案联合或不联合纳武利尤单抗，一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。A组为纳武利尤单抗360mg+CE（每21天为1个周期，共4周期），随后采用纳武利尤单抗240mg，每2周1次的维持治疗，直至肿瘤进展或治疗满2年；B组为CE方案，每21天为1个周期，共4周期。期间，预防性颅脑照射（PCI）被允许选择使用。
在意向治疗人群（n=160）中，研究结果显示，主要研究终点无进展生存（PFS）方面，A组相比B组可显著延长患者的PFS，两组的中位PFS分别为5.5个月和4.6个月（HR=0.65；95%CI：0.46，0.91；P=0.012）。次要终点总生存时间（OS）方面，A组也显著优于B组，两组的中位OS分别为11.3个月和8.5个月（HR=0.67；95%CI：0.46，0.98；P=0.038）。在开始研究治疗的患者群体中，A组相比B组，同样显著延长了患者的PFS，并改善了OS，两组的中位PFS为5.5个月和4.7个月（HR=0.68；95%CI：0.48，1.00；P=0.047），两组中位OS分别为11.3个月和9.3个月（HR=0.73；95%CI：0.49，1.11；P=0.14）；两组的客观缓解率（ORR）分别为52.29%和47.71%。在安全性方面，A组和B组中治疗相关的3/4级不良事件发生率分别为77%和62%，因此导致治疗中断的患者比例分别为6.21%和2.07%。目前，10例患者仍然使用纳武利尤单抗进行维持治疗。与治疗无关的致死性不良事件在两组中发生例数相似，A组为9例，B组为7例。
纳武利尤单抗联合CE方案一线治疗，可以显著改善ES-SCLC患者的生存获益，且未见新增毒副反应。
除了以上四款进口PD1药物，两款国产药物也发力，打造小细胞肺癌后线高效方案！
五
恒瑞PD1+阿帕替尼打造SCLC最高二线方案，有效率34%
4月的AACR大会上，恒瑞PD-1单抗卡瑞利珠单抗注射液+阿帕替尼治疗广泛期SCLC（小细胞肺癌）的II期PASSION研究公布了结果。为小细胞肺癌二线贡献了高效治疗方案。
研究主要纳入铂类化疗进展后的SCLC患者。试验人群共分为3组，1.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD（阿帕替尼每日连服）;2.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(5天用药，2天停药）；3.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(7天用药，7天停药）直到出现疾病进展，不可接受毒性反应，或调查者决定退出。
结果显示，QD组（阿帕替尼每日服用组）的ORR（客观缓解率）为34.0%，DCR（疾病控制率）为68.1%。化疗敏感患者的ORR为37.5%。DCR为75.0%。化疗抵抗的患者有效率为32.3%，DCR为64.5%。QD队列（阿帕替尼每日服用组）的中位OS为8.4个月；6个月的OS率为63.3%；12个月的OS率为36.3%。化疗敏感组的中位OS为9.6个月；化疗抵抗组的中位OS为8.0个月。
六
君实联手和记黄埔推出最强方案，
拓益联合索凡替尼二线挑战小细胞，报名从速！
招募人群：一线含铂化疗失败的广泛期小细胞肺癌患者
试验开展地: 北京、安徽、四川、上海、郑州、河北、厦门、吉林
有需求的患者朋友可以点击文末的阅读原文报名。
试验标题
评价索凡替尼胶囊联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的II期临床研究
适应症
胆道系统、小细胞肺癌
试验目的
本试验的目的是观察HMPL-012和特瑞普利单抗联合治疗晚期实体瘤患者的安全性和疗效。1.评价安全性导入部分患者的安全性和耐受性。2.评价HMPL-012联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的客观缓解率ORR（RECIST1.1标准）。
试验分组
|
试验药 |
索凡替尼联合特瑞普利单抗（英文通用名：Toripalimab Injection；商品名：拓益） |
胶囊剂；规格50mg；口服，一日一次，每次300mg；用药时程：直到疾病进展或不可耐受。 注射液；规格240mg/6mL/瓶；静脉注射，每21天静脉输注一次，用药时程：直到疾病进展或不可耐受。 |
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对照药 |
无 |
无 |
入选标准
1 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书（执行任何试验特别规定程序之前须签署知情同意书）
2 年龄18-75岁（含）
3 经组织学或细胞学确诊的不能手术切除或转移性晚期实体瘤患者（以神经内分泌肿瘤、胆道癌、胃癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、食管鳞癌等肿瘤为主）
4 经标准治疗失败（治疗后疾病进展或治疗毒副作用不可耐受），无标准治疗方法或无法接受标准治疗的患者。
5 ECOG体力状况0或1分
6 明确有符合实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）要求的可测量病灶；如果既往接受过局部治疗（放疗、消融、血管介入等）的病灶是唯一病灶，则必须有该病灶疾病进展的明确影像学依据
7 同意提供组织检查标本（用于检测PD-L1表达，必要时进一步确诊病理分级）
8 具有足够的骨髓、肝肾器官功能，首次用药前7天内实验室检查符合以下要求：a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L和血红蛋白≥90 g/L（实验室检查前14天内未输血、血液制品、未使用粒细胞集落刺激因子或其它造血刺激因子纠正）；b. 血清总胆红素≤1.5倍的正常值参考范围上限（× ULN）；c. 无肝转移时，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤1.5 × ULN；肝转移时ALT和AST ≤3 × ULN；d. 血清肌酐≤1.5 × ULN且肌酐清除率≥50 mL/min（按照Cockcroft-Gault 公式计算，见附件2）；e. 尿常规检查示尿蛋白＜2+；如果尿蛋白≥2+，24小时尿蛋白定量应＜1 g；f. 国际标准化比值（INR）≤1.5且部分活化凝血酶原时间（APTT）≤1.5 × ULN；
9 预期生存≥12周
10 有生育能力的女性必须在首次服药前7天内，血清妊娠试验结果为阴性。有生育能力的男性或女性患者自愿在研究期间和末次研究用药90天内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器等。所有女性患者将被认为具有生育能力，除非该女性患者已自然绝经、已行人工绝经或绝育术（如子宫切除、双侧附件切除）。
排除标准
1 既往抗肿瘤治疗相关的毒性未恢复至≤CTCAE 1级，除外脱发和奥沙利铂引起的≤CTCAE 2级外周神经毒性；
2 过去5年内患有其它恶性肿瘤（已经得到有效控制的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外）；
3 既往或筛选时存在中枢神经系统（CNS）转移；
4 首次用药前4周内接受过已获批的系统抗肿瘤治疗，包括：化疗（口服氟尿嘧啶类药物的洗脱期为2周）、生物治疗、靶向治疗（小分子靶向药洗脱期为2周或5个半衰期，以短的为准）、激素治疗、中药治疗（说明书有明确抗肿瘤适应症的中药治疗，首次用药前经过1周洗脱期即可）等；
5 首次用药前4周内接受过根治性放疗（包括超过25%骨髓放疗）；首次给药前60天内进行近距离放疗（如植入放射粒子）；首次给药前1周内接受过针对骨转移灶的姑息性放疗
6 功能性神经内分泌肿瘤且需要伴随使用长效生长抑素类似物控制症状，如胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、ACTH瘤、VIP瘤，伴类癌综合征、卓艾综合征或疾病特有的活动性症状；
7 既往接受过任何抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体或作用于T细胞协同刺激或检查点通路的任何其它抗体（如OX40、CD137等）或HMPL-012治疗；
8 既往接受抗VEGF/VEGFR靶向药物治疗且在用药期间或末次用药后4个月内出现疾病进展的患者
9 筛选时存在有症状或有临床意义的甲状腺功能异常（仅需要甲状腺激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退可以纳入）；碘难治性分化型甲状腺癌患者研究治疗开始前TSH 的水平＞0.1 mU/L（或与之相应的其他单位水平）；
10 首次用药前4周内使用过免疫抑制剂，不包括喷鼻、吸入或其他途径的局部糖皮质激素激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过10mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素），允许因治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等因呼吸困难时临时性使用糖皮质激素；
11 存在任何活动性需要系统治疗的自身免疫性疾病或既往2年内患有自身免疫性疾病病史，包括但不限于间质性肺炎、葡萄膜炎、炎性肠道疾病、肝炎、垂体炎、血管炎、系统性红斑狼疮等（近2年内无需系统治疗的白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，仅需胰岛素替代治疗的I型糖尿病患者可纳入）；已知原发性免疫缺陷病史；仅存在自身免疫抗体阳性的患者需根据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病
12 首次用药前4周内接受过系统性免疫刺激剂治疗
13 首次用药前4周之内或计划在研究期间接种任何活疫苗或减毒活疫苗；
14 首次用药前4周内接受过外科大手术（外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术）或者未愈合的伤口、溃疡、骨折
15 不能控制的恶性胸水、腹水或心包积液（定义为经研究者判断不能通过利尿剂或者穿刺的方法得到有效控制）；
16 患者目前存在药物未能控制的高血压，规定为：收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg
17 患者目前有任何影响药物吸收的疾病或状态，或患者不能口服给药
18 首次用药前1周或5个半衰期内（以更长的时间段为准）接受过CYP3A强效诱导剂或抑制剂（附件3）；
19 患者目前存在胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或未切除的肿瘤存在活动出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况；
20 首次用药前2个月内具有血栓或明显出血倾向证据或病史的患者（2个月内出血>30 mL，出现呕血、黑粪、便血）、咯血（4周内>5 mL的新鲜血液）；
21 首次用药前6个月内发生过动脉血栓或深静脉血栓；或者12个月内发生过卒中事件和/或短暂性脑缺血发作
22 有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于首次用药前6个月内急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛或者冠脉搭桥术；充血性心力衰竭纽约心脏协会（NYHA）分级≥2级；左心室射血分数（LVEF）<50%；
23 研究者判断有临床意义的严重电解质异常；
24 患者有活动性感染或在筛选期间、首次给药前发生原因不明的发热（体温>38.5oC）；
25 患有活动性肺结核（TB）的患者，正在接受抗结核治疗或者首次用药前1年内接受过抗结核治疗；
26 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的患者；允许放射治疗区域内放射性肺炎；
27 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体筛查阳性
28 已知有临床意义的肝病病史，包括病毒性肝炎活动感染者[乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）和/或乙型肝炎病毒核心抗体（HbcAb）阳性时，HBV DNA > 1 × 103拷贝/mL或者>200 IU/mL；已知丙型肝炎病毒感染（HCV）抗体阳性且HCV RNA（>1 × 103拷贝/mL）]，或其它肝炎、有临床意义的中重度肝硬化；
29 首次用药前4周内接受过其它国内尚未获批或未上市的临床药物治疗；
30 妊娠（用药前妊娠检测阳性）或正在哺乳的女性；
31 已知对任何特瑞普利单抗、HMPL-012制剂成分过敏，或既往对任何其他单克隆抗体有严重过敏史
32 研究者认为患者存在其他原因而不适合参加本临床研究。
参考文献：
1.Cheng Y,Wang QM,Li K,et al.ANLOTINIB AS THIRD-LINE OR FURTHER-LINE TREATMENT IN RELAPSED SCLC:A MULTICENTRE, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND PHASE 2 TRIAL[EB/OL].WCLC 2018,abstract OA13.03.
2.Wang QM,Cheng Y,Li K,et al.Effect of Anlotinib in Advanced Small Cell Lung Cancer Patients Previously Received Chemoradiotherapy: A Subgroup Analysis in ALTER 1202 Trial[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA03.02.
3.Cheng Y,Wang QM,Li K,et al.The Impact of Anlotinib for Relapsed SCLC Patients with Brain Metastases:A Subgroup Analysis of ALTER 1202[EB/OL].WCLC 2019,abstract P2.12-26.
4.2020ASCO
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