不学不知道！MET靶向药竟分Ia/Ib/II/III型，敏感靶点各不相同，怎么排兵布将！
MET通路异常在多个癌种都可见，尤其是在肺癌中更是充当八大突变的驱动靶点之一。目前国内外可及的MET靶向药（TKI）有克唑替尼及卡博替尼，其他正处于试验阶段的TKI也陆续在更新数据报道。多种TKI在手，更要苦恼怎么用到恰到好处，耐药后能不能序贯另一种MET-TKI等问题。其实，与EGFR/ALK的用药思路相似，不同MET-TKI之间对各个突变亚型的疗效及耐药机制是有差异的，今天就以JCO新发的一篇文献给大家分享，着重讲解8种TKI在MET 14异常的使用。
MET通路异常介绍及治疗现状
多种TKI在研中，按结合区域不同划分为1/2/3型
1.MET基因异常类型
先介绍一下MET基因异常形式，共有三种：
①MET 14外显子异常：以14跳跃突变为常见类型，在肺肉瘤样（发生率22%）及肺腺癌（发生率约3%）多见；另外还会出现较少见的MET 14点突变，包括Y1003C/F/N/S及D1010H/N/Y。研究表明MET 14异常（包括跳跃突变及点突变）是独立的致癌驱动基因，本文将重点讨论。
②MET扩增：为EGFR靶向治疗常见的获得性耐药突变（即EGFR靶药进展的原因，有15%-20%TKI耐药后出现MET扩增），在初治肺腺癌发生率为1%；
③MET蛋白过表达：在肺腺癌中发生率高达65%，为其他基因激活后的二次事件。
目前作为NSCLC靶向治疗的MET基因异常包括MET14外显子异常及MET扩增，均可用MET-TKI治疗，已获批的药有克唑替尼，其他尚处于临床研究阶段。
理清了MET异常类型，接下来看看目前的靶向治疗进展。
2. MET-TKI的归类：按结合区域不同分为1/2/3型，疗效数据上各药齐展风采
MET-TKI根据对接模式不同，又分为Ia型、Ib型、II型及III型四种。
注：大家只要记得1/2/3型TKI各有哪些即可，各型TKI的耐药机制有差别，下文会提到。而上表中的药物特点不是今天要讲的重点。
目前，多个TKI已经公布了初步疗效，小编将客观有效率（ORR）汇总如下，各药数据基本上都还算乐观，只有3型药tivantinib在公布的3期试验中以失败告终。
纵观以上试验，还是难以回答一个关键性问题：对于不同类型的MET异常（14跳跃、点突变、扩增等），到底哪个药的疗效更好？由于各个试验的纳入标准都不相同，也没有头对头对比，因此无从告知。JTO上近期新发了一篇文章，直接比较了8种TKI对14跳跃突变及点突变的癌细胞杀伤能力，以下细说。
MET14亚型研究结果
1/2型TKI对MET 14异常的肿瘤都具有一定的杀伤能力
研究先对Ba/F3细胞进行MET14突变诱导，形成不同突变亚型的细胞群，包括14跳跃突变，点突变（Y1003F、D1010Y）及TPR-MET融合等。结果发现，1型及2型TKI对于MET 14跳跃突变、Y1003F及D1010Y这三种常见突变类型的肿瘤细胞杀伤能力都比较满意，IC50都在30nM以下（IC50指杀死一半肿瘤细胞所需要的药物浓度，数值越低表示药物越敏感）。对于14跳跃突变（Hs746t型）的人类胃癌细胞，克唑替尼、capmatinib、tepotinib及卡博替尼的IC50都在50以下。
总体来说，各药对肺癌常见的MET 14异常肿瘤细胞抑制能力都不错，其中1b型的capmatinib、tepotinib及沃利替尼的IC50更低。
看完疗效，接下来说说大家更关注的耐药机制及应对方法。
1/2型TKI耐药机制有异
不同TKI对不同位点的敏感有别，1型TKI耐药可用2型治疗，2型耐药可用1型？！
1.各个TKI的耐药特点不同，但又有规律可循
研究观察了耐药出现及各个药物浓度之间的关系（下图中曲线越靠近左角，提示越不容易出现耐药），发现最不容易产生耐药的TKI可能是capamtinib、tepotinib、沃利替尼，其次为克唑替尼、meresitinib。可能也提示这些药物对MET 14治疗的PFS（无进展生存期）更长？
另外，各个TKI出现的继发性耐药突变有一定的区别（如下图）。不过仔细归类，发现1a/1b型TKI共有的继发突变位点为D1228和Y1230，而II型TKI共有的继发突变为L1195和F1200。进一步分析，克唑替尼及tepotinib都可出现G1163继发突变；除了tepotinib，其他所有1型TKI耐药后都有可能出现G1090和V1092。
上图为3维成像下TKI与酪氨酸激酶结合情况，1型及2型TKI与激酶结合位点有异，因此所引起的耐药机制也不同。
2.耐药后可针对新发突变进行治疗：1型TKI耐药后或可用2型TKI逆转，2型TKI耐药也有机会用1型。
研究对多个耐药性突变进行了药物敏感性测试，得出了一下图表（绿色为比较敏感，黄色为中等敏感，红色为不敏感）。不同药物对不同位点的敏感性大有不同，也就意味着临床用药还是要依赖基因层面的指导，才能更针对性的精准治疗。治疗讲究个体化，而不是盲目的按标准序贯给药。
有趣的是，1型TKI耐药后出现的Y1230C/D/S/H/N 或 D1228E/G/H/N位点突变，可用2型TKI治疗；反之，2型TKI耐药性突变L1195F/V 及 F1200I/L，也可用1b型TKI治疗。对于其他继发突变（包括G1163E/R），capmatinib及merestinib的敏感性比克唑/卡博替尼更好，提示这两种药具有潜在保底治疗能力，日后或可成为后线挽救耐药的方案。
临床上用药确实也要如此灵活多变，吴一龙教授在JTO上也发表了克唑替尼耐药后巧用卡博替尼的个案，如下。
3.吴一龙教授用卡博替尼+奥希替尼二次挽救MET继发突变引起的克唑耐药
患者，女性，44岁，IV期肺腺癌，EGFR-L858R突变，吉非替尼治疗进展后出现T790M突变，换用奥希替尼治疗。第一次液体活检示MET扩增，L858R、T790M突变，用奥希替尼联合克唑替尼治疗3个月后复发，第二次基因检测发现MET获得性耐药突变，D1228N/H，Y1230H和D1231Y突变，伴有T790M突变。由于前两者MET突变对卡博替尼治疗敏感，患者同意进行试验性用药，开始使用卡博替尼（每日80mg）联合奥希替尼进行治疗，一周后呼吸困难和不适的症状得到缓解，可以下床活动，体力也逐渐得到恢复，病灶缩小。一个月后病情加重，第三次液体活检发现D1228N突变，而其他三种突变消失，D1228N突变从44%增加到65%。计算机预测分析，D1228N单独突变会导致MET蛋白环状结构域不稳定，影响了卡博替尼的疗效。
本案例完美诠释了动态基因检测指导用药的精髓，奥希替尼耐药后出现MET激活采用联合方式得到控制，之后又继发了针对克唑的MET耐药性共突变，吴教授巧妙换用对该位点敏感的卡博替尼，化险为夷。
总 结
肿瘤治疗在不断精准化。从近十几年来靶向药的研发，到现在多个靶点正进一步朝向突变亚型的精准化治疗探讨及耐药分析，都提示唯有个体化、针对性、灵活给药，才能击败拥有极高异质性的肿瘤。期待精准、精准、再精准带来的靶向2.0时代。